硫普羅寧臨床應用研究進展

中圖分類號：R975.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2010)09-0411-04

硫普羅寧(tiopronin)是一種新型的含巰基甘氨酸衍生物，化學名為N-(2-巰基丙酰基)－甘氨酸，臨床上主要用于改善各類急、慢性肝炎的肝功能、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷及重金屬的解毒、降低放、化療的不良反應和預防放、化療所致白細胞減少癥等。近年，隨著對硫普羅寧的研究不斷深入，其臨床應用也日益廣泛。現將硫普羅寧臨床應用研究進展作一綜述。

1 在各種肝病中的應用

1.1 治療慢性肝炎

慢性肝炎可由乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染引起。我國約有1.2億乙型肝炎病毒攜帶者，其中約10％會發展為慢性肝炎。硫普羅寧治療慢性肝炎可取得較滿意療效。周啟榮II)收治的各型肝炎患者共190例，治療組108例，其中慢性乙型肝炎85例、慢性丙型肝炎19例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型3例；對照組92例，其中慢性乙型肝炎71例、慢性丙型肝炎18例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型2例。對照組給予曲匹布通片、葡醛內酯片、強力寧片或甘草酸二銨膠囊等治療；治療組在上述藥物治療的基礎上加用硫普羅寧靜滴，1次／d，4 Wk為1個療程。結果顯示，治療組患者的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽紅素水平顯著下降(P<0.001)，白蛋白比例顯著升高(P<0.001)，說明硫普羅寧具有減輕肝細胞炎癥、降低轉氨酶水平和提高白蛋白比例作用，而且不良反應少，易于耐受。

1.2 治療酒精性肝炎

隨著嗜酒人數的逐年增加，酒精性肝炎的發病率也越來越高，在我國所有肝病病例中僅次于病毒性肝炎，居第2位。蘭丙欣將住院的80例酒精性肝炎患者隨機分為治療組與對照組，每組各40例。對照組給予甘草酸二銨膠囊、苦黃顆粒、門冬氨酸鉀鎂等常規護肝、降酶、退黃藥物治療；治療組在上述藥物治療的基礎上再加用硫普羅寧0.2g靜滴，1次／d，4wk為1個療程。結果顯示，治療組顯效10例、有效24例，總有效率85％；對照組顯效5例、有效21例，總有效率65％。兩組比較，P<0.05。研究結果表明，硫普羅寧治療酒精性肝炎患者能顯著改善納差、惡心、嘔吐、乏力、腹脹和皮膚瘙癢等癥狀，在降低血清膽紅素水平以及改善肝功能等方面具有良好的效果，且使用安全，未見明顯不良反應。

1.3 治療脂肪肝

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變，脂肪肝已成為臨床常見疾病，相當一部分患者的預后表現為脂肪性肝纖維化與肝硬化。李潤東用硫普羅寧治療脂肪肝取得了良好效果。150例患者隨機分為兩組，治療組100例，對照組50例。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液中靜滴，1次／d；對照組給予甘草酸二銨150 mg加入5％葡萄糖液中靜滴。1次／d。兩組療程均為1個月。結果顯示，治療組治愈18例、顯效55例、好轉15例，總有效率88％；對照組治愈5例、顯效11例、好轉16例，總有效率64％。臨床觀察證實，硫普羅寧能減輕脂肪性肝病的程度，改善肝功能和降低血清TG、TC水平，改善患者的臨床癥狀，且未見明顯毒、副反應。

1.4 治療肝硬化

肝硬化是一種常見的慢性、進行性、彌漫性肝病，可由多種原因引起，在我國以慢性病毒性肝炎(主要為乙型肝炎和丙型肝炎)發展所致最為常見，其次為血吸蟲性肝硬化、酒精性肝硬化、淤血性肝硬化和淤膽性肝硬化等。隨著病變發展，逐漸出現肝功能失代償表現，嚴重威脅生命。吳毅等選擇診斷為乙型肝炎后早期肝硬化患者99例，隨機分為治療組36例，對照組33例。治療組在應用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K基礎上加用硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液中靜滴，1次／d，6 wk為1個療程；對照組在應用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K，基礎上給予甘草酸二銨注射液，療程同治療組。結果顯示，治療組顯效25例(69.4％)，有效9例(25.0％)，無效2例(5.6％)；對照組顯效14例(42.4％)，有效12例(36.4％)，無效7例(21.2％)，有顯著性差異。用硫普羅寧治療早期肝硬化有較好效果，且經濟、使用方便，不良反應輕微，值得臨床進一步研究。

肝硬化中、晚期患者往往合并很多并發癥，嚴重威脅患者生命，也是晚期肝硬化的致死因素。陳小勇等報道，硫普羅寧可安全、有效地用于中、晚期肝硬化患者，對改善中、晚期肝硬化患者肝功能、提高白蛋白水平、升高白蛋白與球蛋白比值有較好的近期療效。

1.5 治療兒童急性甲型肝炎

急性病毒性黃疸型甲型肝炎是危害兒童健康的消化系統常見傳染病之一，經糞、口途徑傳播，兒童較易患病。李文蓮等用硫普羅寧治療兒童甲型肝炎，取得了滿意療效。臨床收治患者共92例，隨機分成治療組49例，平均年齡(7.48±0.59)歲；對照組43例，平均年齡(7.42±0.64)歲。兩組均采用常規保肝、降酶治療，靜脈滴人維生素C、肌苷、注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，治療組加用硫普羅寧0.1 g加入10％葡萄糖液250 mL中靜滴，1次／d，連用7 d。結果顯示，治療組在癥狀、體征特別是在黃疸消退及降轉氨酶方面明顯優于對照組。經過近2年的觀察，未發現該藥對兒童生長、發育及各器官的不良反應，說明硫普羅寧是一種治療甲型肝炎安全、有效的藥物。

2 對腫瘤患者輔助治療

2.1 在晚期胃癌化療中的應用

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，多數患者就診時已屬中、晚期。對于不能手術切除的中、晚期胃癌患者，化療是主要治療措施。FolFox方案是用于晚期胃癌治療的常規方案，但有較高的肝、腎毒性。于永強等用聯合硫普羅寧治療提高臨床療效，有效地減輕了化療藥物的肝毒性，可預防化療中白細胞減少，提高晚期腫瘤患者的生存質量。病例選擇經胃鏡及病理檢查確診為不能手術的晚期胃癌患者70例，隨機分為治療組35例，對照組35例。治療組采用FolFox方案并加用硫普羅寧0.3g加入5％葡萄糖液500 mL中靜滴，1次／d，連用5 d；對照組僅用FolFox方案。治療1個療程后發現，硫普羅寧聯合化疔治療晚期胃癌能夠很好地發揮增效、減毒作用，值得進一步研究。

2.2 在血液系統惡性腫瘤患者化療中的應用

化療在血液系統惡性腫瘤治療中占有重要地位，但化療藥物會導致藥物性肝損害，并可影響化療的劑量及給藥進程。因此，預防和治療化療藥物所致的不良反應具有重要臨床意義。楊三強等采用對照研究，將56例患者分為兩組，預防組30例，共接受95個周期化療，在化療同時予以硫普羅寧；對照組26例，單純化療，共接受55個周期化療。觀察兩組患者的肝損害發生率差異，并評價硫普羅寧治療肝損害的療效。結果顯示，在化療期間配合使用硫普羅寧可有效保護肝臟細胞，明顯降低化療藥物性肝損害的發生率，肝損害的嚴重程度也遠遠輕于對照組，并可使受損肝臟迅速恢復正常而不影響化療周期的按時進行，從而保證化療的有效性及安全性。

2.3 在腫瘤患者放療所致白細胞減少中的應用

惡性腫瘤的放療往往會因白細胞減少而暫停。郭洪濤”，收治了37例放療引起的白細胞減少患者，他們接受Co常規照射，放療中查血常規，自血常規檢查發現白細胞減少的第2天起開始將硫普羅寧0.2g加至5％～10％的葡萄糖液或生理鹽水250～500mL中靜滴，1次／d，共用至放療結束。觀察患者血紅蛋白、白細胞計數和血小板的變化，同時觀察硫普羅寧可能引起的副作用。結果顯示，37例中33例(89.2％)有效，其中22例(59.5％)顯效，治療后的白細胞計數平均值均高于治療前儼<0.05)，提示硫普羅寧可降低放療的毒、副作用，升高白細胞數，而且不影響治療。

2.4 在乳腺癌化療中的應用

乳腺癌術后化療是提高乳腺癌患者遠期生存率的重要手段。但化療藥物可引起肝損害而影響治療，使有些患者不能按期化療或不能承受應施劑量而致疾病復發。蘇淵金在化療過程中同時使用及化療后應用硫普羅寧，收到了明顯效果。所有病例均為乳腺癌術后應用CMF方案(環磷酰胺、甲氨碟蛉、氟尿嘧啶聯合應用)化療患者，治療組26例，對照組20例。治療組在應用CMF方案前7d開始口服硫普羅寧0.2g，3次／d，連用21 d；對照組在應用CMF方案化療前7 d開始口服肌苷片0.2g，3次／d，連用21 d。結果顯示，治療組化療前后谷丙轉氨酶(ALT)值無明顯變化(P>0.05)；對照組化療前后比較，化療后ALT值增高，差異有顯著性(P<0.01)。化療后對照組ALT值明顯高于治療組，差異有顯著性(P<0.05)，說明硫普羅寧能夠預防化療所致的肝損害，保護肝功能效果優于肌苷。

田春桃等采用前瞻性對照研究方法，將169例患者分為兩組，預防組89例在化療同時予以硫普羅寧；對照組80例單純化療。結果顯示，硫普羅寧用于預防和治療惡性腫瘤患者化療藥物性肝損害有顯著療效。

3 在中毒搶救中的應用

3.1 在急性有機磷農藥中毒治療中的應用

急性有機磷農藥中毒引起的肝臟損害在臨床上較多見。劉淑媛等將收治的急性有機磷農藥中毒后出現輕度肝損傷的患者40例隨機分為治療組(20例)和對照組(20例)。治療組患者除給予清除毒物處理及應用特效解毒藥外，對I度肝損傷患者還靜滴硫普羅寧0.2 g，1次／d，連用6—8d；對照組治療前處理同治療組，但對I度肝損傷患者口服葡醛內酯片0.2 g，3次／d，益肝靈片77 mg，3次／d，連用6～8 d。結果發現。對急性有機磷農藥中毒致I度肝損傷患者加用硫普羅寧進行保肝治療，治療組ALT值低于治療前且遠低于對照組保肝治療后的AL7值，說明硫普羅寧在急性有機磷中毒中的保肝作用強于常規保肝藥物，可較好地改善肝功能、加強肝臟解毒功能，使急性有機磷中毒患者早日康復，值得，臨床進一步研究。

3.2 在慢性苯中毒治療中的應用

慢性苯中毒在工業生產中較為常見，屬發病率較高的職業性中毒性疾病，但目前臨床治療苯中毒還沒有特效藥物。孫少秋等按職業性苯中毒診斷標準(CBZ 68—2002)選擇慢性苯中毒患者136例，隨機分為治療組68例，對照組68例，兩組在年齡、性別、病程等方面具有可比性(P>0.05)。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖溶液250 mL中靜滴，1次／d，連續15 d，后再改口服片劑0.1g／次，3次／d，連服15 d；對照組給予肌苷0.4g加入5％葡萄糖溶液250mL中靜滴，1次／d，連續15 d，后再改口服肌苷片劑0.2g／次，3次／d，連服15d。結果顯示，應用硫普羅寧治療后，患者在輕、中、重度中毒各階段的白細胞數均比治療前有明顯提高，療效優于對照組；神經衰弱癥狀中乏力癥狀改善較對照組明顯。硫普羅寧使用方便、安全，無明顯不良反應。硫普羅寧有望作為治療慢性苯中毒的一種較理想的藥物。

3.3 在鉛吸收治療中的應用

段志等將診斷為鉛吸收的患者100例隨機分為3組：A組單純口服硫普羅寧，計30例；B組使用依地酸鈣鈉，計38例；C組聯合使用依地酸鈣鈉與硫普羅寧，計32例。治療4wk后，通過臨床觀察發現，C組驅鉛療效最好，提示依地酸鈣鈉與硫普羅寧有協同作用。尤其對鉛中毒合并或兼有肝臟損害如重金屬中毒性肝炎、脂肪肝患者，選擇依地酸鈣鈉與硫普羅寧聯合用藥療效更佳。

3.4 在急性酒精中毒治療中的應用

近年來，急性酒精中毒成為常見急癥之一。羅紹軍等將急性酒精中毒患者110例隨機分為兩組：治療組為硫普羅寧聯合納洛酮組，58例；對照組為單用納洛酮組，52例。結果顯示，硫普羅寧聯合納洛酮治療對急性酒精中毒患者有良好的療效，清醒時間和1 h清醒數均優于傳統藥物治療(P<0.05)，并未見任何不良反應，值得在急性酒精中毒的臨床救治中進一步研究。

4 在其它疾病治療中的應用

4.1 在急性胰腺炎肝損害中的應用

急性胰腺炎(AP)常合并多臟器功能損害，其中肝損害較常見。胡海燕等將76例入選AP患者隨機分為治療組和對照組各38例，兩組患者均給予包括禁食、胃腸減壓、補液、營養支持、維持水和電解質平衡、抗炎、抑制胰液分泌等在內的支持治療。治療組還給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液250mL中靜滴，1次／d，聯合前列地爾20g加入5％葡萄糖液100 mL中靜滴，1次／d，直至血、尿淀粉酶和肝功能完全恢復正常。結果顯示，治療組肝功能恢復時間較對照組明顯縮短，且治療組肝功能較對照組明顯改善。兩組患者均無明顯不良反應發生。硫普羅寧聯合前列地爾治療AP所致肝損害安全、有效。

4.2 在腎移植術后肝損害中的應用

隨著腎移植手術的廣泛開展，腎移植術后肝損害的治療和預防成了不容忽視的問題。另外，腎移植術后患者需長期服用抗排斥藥物，出現排斥反應時還需加大劑量使用，因此極易導致藥物性肝損害。王衛衛等將人選的60例患者隨機分為兩組，即聯合治療組38例和對照組22例。聯合治療組在常規抗病毒、護肝等基礎上采用硫普羅寧300mg加入5％葡萄糖液250mL中并聯合甘草酸二銨注射液靜滴，1次／d；對照組在采用與聯合治療組相同的常規治療基礎上采用甘草酸二銨注射液靜滴，1次／d。兩組療程均為14 d，觀察療效。結果顯示，聯合治療組38例，顯效27例、有效8例，總有效率92.1％；對照組22例，顯效6例、有效9例，總有效率68.2％。兩組患者肝功能、臨床癥狀均明顯改善，兩組之間總有效率差異有顯著性(P<0.01)。

4.3 在藥物性肝損害治療中的應用

肝臟是藥物在體內代謝的主要器官，藥物造成的肝損傷在臨床十分常見。黃忠奎將收治的住院患者200例分為兩組，治療組108例(抗結核藥引起85例，雌激素類引起19例，抗精神病藥引起4例)，對照組92例(抗結核藥引起71例，雌激素類引起18例，抗精神病藥引起3例)。對照組給予曲匹布通片、葡醛內酯片、強力寧片等治療；治療組在上述治療的基礎上加用硫普羅寧0.2g加入10％葡萄糖液250mL中靜滴，1次／d，療程4wk。結果顯示，治療組在改善肝功能方面明顯優于對照組。

5 結語

硫普羅寧能對抗各種肝損害，穩定肝細胞膜和線粒體膜，改善肝細胞結構和功能，對加快乙醇和乙醛的降解與排泄、阻止甘油三酯在肝內的堆積和肝纖維細胞的增生有重要作用，是一個很有前途的臨床治療藥物。但臨床醫生在使用硫普羅寧時，要仔細閱讀說明書，正確使用該藥，尤其是對于有過敏反應可能的患者要嚴格掌握使用的適應證。