局部用抗菌藥熱他莫林及其市場趨勢

熱他莫林（retapamulin）是GlaxoSmithKline公司開發的一個局部用抗菌藥，2007年4月以商品名Altabax在美國獲批治療9個月以上患者的皮膚細菌感染疾病膿皰病；2007年6月又以商品名Altargo被歐盟委員會批準用于膿皰病及小裂傷、擦傷或已縫合創口感染治療。熱他莫林屬截短北風菌素（亦稱截短側耳素）類物質（pleuromutilins），是這類抗菌藥物迄今在全球范圍獲準人用的第一個藥物。

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1 現有療法

膿皰病是一種高度接觸傳染性的淺表皮膚感染疾病，最常影響到2～5歲的兒童人群。膿皰病一般由金黃色釀膿葡萄球菌或釀膿鏈球菌引致，而其現有療法則主要有莫匹羅星（mupirocin）、夫西地酸（fusidic acid，但美國未批準過）和桿菌肽（bacitracin）等局部用抗菌藥。不過，由于這些藥物耐藥性細菌病原體的出現及其傳播，臨床上迫切需要具有全新作用機制的抗菌藥物。

2 開發歷程

截短北風菌素系由截短北風菌（pleurotus mutilus）分泌的一種天然產物，后者早在數十年前即已見諸報道。截短北風菌素僅具適度的抗菌作用，主要是抗革蘭陽性菌活性，而為改善其性質所進行半合成得到的一些C14-硫烷基乙酯衍生物則顯示對臨床相關菌株有廣泛活性。其中兩個截短北風菌素衍生物硫姆林（tiamulin）和伐尼姆林（val- nemulin）先前業已獲批用于獸醫用途，但熱他莫林卻是截短北風菌素類抗菌藥物類別中第一個獲準的人用藥物。

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3 藥物特性

熱他莫林屬半合成截短北風菌素衍生物，對金黃色釀膿葡萄球菌和釀膿鏈球菌具有優異的體外活性。與截短北風菌素類抗菌藥物中其它藥物一樣，熱他莫林也能與細菌核糖體50S亞單位結合，產生一種不同于大環內酯類抗菌藥物等其它核糖體靶向抗菌藥物作用，選擇性地抑制細菌蛋白合成。熱他莫林具有全新的作用機制，與其它類別的抗菌藥物間沒有臨床相關靶向特異性即交叉耐藥性。熱他莫林的上述特性，兼之1%（wt/wt）油膏在動物感染模型中的良好療效，為其作為一種新的局部用抗菌藥進入臨床開發提供了強有力的基礎支持。

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4 試驗研究

一項總計包括210例成人和9個月以上兒科患者的雙盲、隨機、安慰劑對照研究評價了熱他莫林每日2次、共用5 d治療總區域高至100 cm2（≤10處損害）或不超過總體表區域2%的膿皰病的療效和安全性。研究中絕大多數受試者（164例）的年齡低于13歲；研究排除具基礎皮膚疾患、皮膚創傷并具繼發性感染臨床證據或存在任何系統感染體征和癥狀的個體。

研究定義臨床成功為損害業經治療消失或已干結并無硬皮（不論是否呈現紅斑）、獲顯著改善（感染部位和損害數下降）且不再需予進一步的抗微生物學治療。意向治療臨床（ITTC）人群由所有至少接受過1劑研究藥物的隨機化患者組成，臨床符合治療預案（PPC）人群包含全部滿足入選和排除標準并在隨后依從治療預案的ITTC個體。意向治療細菌學（ITTB）人群由所有至少接受過1劑研究藥物且在進入研究時業已檢出一種病原體的隨機化患者組成；細菌學符合治療預案（PPB）人群則包含全部滿足入選和排除標準并在隨后依從治療預案的ITTB個體。

研究結果發現，在5 d治療結束后2 d時，接受熱他莫林和安慰劑治療兩組人群的成功率如下：PPC——89.5%∶53.2%；ITTC——85.6%∶52.1%；PPB——89.7%∶50.0%；ITTB——88.6%∶49.1%。另外，在治療結束后第9 d時隨訪的成功率，熱他莫林和安慰劑兩組患者數據依次為：PPC——82.4%∶43.1%；ITTC——75.5%∶39.4%；PPB——84.3%∶37.5%；ITTB——79.8%∶33.3%。

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5 臨床地位

膿皰病等淺表性皮膚感染的主要致病菌包括金黃色釀膿葡萄球菌和釀膿鏈球菌等，常用局部抗微生物療法治療。其中桿菌肽是對這些生物體有活性的最老一個藥物，其現在市銷售制劑共包括單一活性組份及與多粘菌素B（polymyxin B）和新霉素（neomycin）組成的三聯抗菌藥物兩種油膏。莫匹羅星則有局部和鼻內用藥兩種制劑，常用于具金黃色釀膿葡萄球菌定植患者的去定植化，短期使用在此方面通常有效，但隨后多見細菌的再定植化現象。熱他莫林雖僅被美國FDA批準限用于對甲氧西林敏感金黃色釀膿葡萄球菌感染，但它一般對耐甲氧西林金黃色釀膿葡萄球菌株亦有良好活性。熱他莫林已在歐盟獲準短期治療膿皰病及小裂傷、擦傷或業已縫合創口感染，但能否有助于去定植化尚未進行臨床評價。熱他莫林尚未在不足9個月嬰兒中進行過研究。

現有局部用抗菌藥物售價和藥政管理模式差異很大，其中熱他莫林和莫匹羅星價格頗貴且需處方才能購買。譬如，在美國芝加哥地方零售藥房，2007年10月時的15 g管裝熱他莫林1%油膏售價為92.99美元，而22 g管裝的通用名莫匹羅星油膏售價是47.99美元。相比之下，桿菌肽制劑較為便宜，且在美國屬非處方藥物。

雖應用歷史最長，但因缺乏耐藥性定義的特定標準，故目前對桿菌肽的耐藥性仍難了解。另外，由于局部用抗菌藥物采用了臨床成功率療效評價標準，后者的臨床含義也不利于真實反映耐藥性情況。對于莫匹羅星來說，因美國社區相關耐甲氧西林金黃色釀膿葡萄球菌疾病的流行，所以人們已注意到其耐藥性增加且已分離到低、高水平耐藥株。對低水平耐藥株，雖現已知它與一種會致莫匹羅星結合親和力降低的變異異亮氨酸tRNA合成酶有關，但臨床意義還未確定。高水平耐藥株則由常見于質粒中的mupA介導，與治療失敗相關。至于對熱他莫林的耐藥性，目前尚不清楚其將如何發生及在最初上市后的分離株中是否業已發生。不過，實驗室已見體外能夠選擇到敏感性降低了的變異分離株。

需要強調的是，迄今還無有助于選擇局部用抗菌藥物的相關臨床指南。在此背景下，從易于獲得、售價低和療效確切來分析，桿菌肽與多粘菌素B和新霉素的三聯復合油膏可以用作首選，而價高且需處方才能購買的熱他莫林則宜留作治療失敗后的用藥。

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6 市場趨勢

2006年，全球局部用抗菌藥物和磺胺類藥物的市場價值在8億美元以上，較2005年增長約1%，且繼續主要為成熟產品如GlaxoSmithKline公司的莫匹羅星（商品名Bactroban）和Leo藥品公司的夫西地酸（商品名Fucidin）等支撐。不過，隨著Teva等公司相繼成功引入了低價通用名藥，Bactroban正面臨銷售額下降的威脅。相比之下，Fucidin的市場額卻在過去數年內持續增長，這可能和它在上市之初便制定可與通用名藥競爭的售價有關。

熱他莫林作為一個新型局部用抗菌藥物，于2007年4月在美獲準治療由金黃色釀膿葡萄球菌和釀膿鏈球菌引致的膿皰病，而這兩種菌正是膿皰病最為常見的兩種病原體。熱他莫林是一類被稱為截短北風菌素類新穎抗菌藥物中的第一個獲準人用藥物，它也于2007年6月獲得了歐盟委員會的批準且適應證相對寬泛。

熱他莫林以每日2次局部應用，療程5 d治療9個月以上患者的膿皰病。GlaxoSmithKline公司聲稱，熱他莫林具有較之其它局部用抗菌藥物更為便利的實際益處，不僅給藥頻率降低，且其治療期限亦減少了近半時間。分析家們預測，熱他莫林上市第1年的銷售額可達600萬美元，到2011年能升至3 500萬美元。

（張世林 編譯）

(收稿日期：2008-04-01)