日本抗衰老化妝品技術的發展

日本的化妝品市場已經處于飽和狀態。但抗皺、美白等抗衰老化妝品的銷售量還在持續地增長。近期各種有效成分及含有這些成分的產品不斷地被開發出來。從全球范圍來看，抗衰老化妝品及醫藥品市場正處于發展階段，2008年的銷售額已高達150億美元。

促進皮膚老化的外部因素有幾種，其中以長期日光(紫外線)照射或抽煙帶來的影響為大。此外最近還有研究報告認為：大氣中微小顆粒物會引起皮膚氧化，從而造成皮膚過早地出現衰老，并促進皺紋或色斑等的產生。就日光對人體的損害而言，除了UVA或UVB以外，可見光或近紅外線也會產生活性氧(ROS：reactive oxygen spices)、超氧陰離子(superoxide anion，·O^-₂)、羥基自由基(hydroxyl radical，·OH)、過氧化氫(H₂O₂)、單線態氧(singlet oxygen^－O₂)、一氧化氮(NＯ)、過氧化脂質(LPO)等。這些物質引起各種遺傳基因的轉移因子(transfer factor，TF)活性化，從而促進皺紋或色斑等皮膚老化問題的產生。下面，就針對抗皺和美白成分的開發狀況、以及皮膚黃色化的抗衰老化妝品進行闡述。

1 皺紋及抗皺化妝品

根據Kligman等的形態學分類，一般將皺紋分為三種類型：第一種是經常出現于外眼角或額部等的直線狀皺紋(linear wrinkle)；第二種是出現于腮部或頸部等的菱形或三角形的圖形皺紋(glyphic wrinkle)；第三種是出現于大腿部或腹部等弛緩皮膚表面的很細的縐褶狀細紋(crinkle)。除此之外，隨著人臉面部表情的變化而瞬間產生的皺紋被稱為表情線(facial expression line)；習慣性的細紋或出現于眼睛周圍的淺皺紋被稱為細線(fine line)。

在日本，除通過化妝達到減輕皺紋的效果以外，化妝品治療皺紋的說法還沒有得到認可。而在歐洲的化妝品中已有抗皺產品(anti-wrinkleproducts)。在美國，化妝品能夠暫時改善皺紋的功效也已經得到認可。此外，在韓國祛除皺紋功效已被認為是功能性化妝品的效果之一。最近，隨著化妝品技術的迅速發展，尤其是有效成分的開發及配方技術的創新，具有防止或改善皺紋效果的化妝品不斷涌現。在這種情況下我們認為：為了跟上全球化的潮流，日本也應該認可“能夠預防、改善皺紋”等功效。為此，近幾年日本化妝品工業聯合會及日本化妝品技術者會在日本香妝品學會的協作下，為了使“能夠預防、改善皺紋”等功效得到認可做出了不斷的努力4。作為結果，“能夠減輕由干燥引起的皺紋(草案)”與“防止紫外線，以便防止色斑、雀斑及皺紋等(草案)”的兩種表現形式即將得到認可。

2 皺紋形成的原因與機理

皺紋形成的原因大概可以分為兩種，即內部原因和外部原因。其中內部原因包括隨著年齡增長而衰退老化、內分泌變化、免疫系統變化、細胞活性化的降低及遺傳因素等。而外部原因有紫外線與干燥等。這些原因相互作用，最終形成各種皺紋。皺紋的程度因各個因素的影響程度不同而變化。

下面就簡單地介紹一下皺紋形成的幾種機理。

(1)角質層功能低下

主要是表面淺皺紋形成的原因。角質層缺水及其引起的角質層肥厚導致皮膚失去柔軟性，結果導致皺紋的形成。

(2)表皮變薄

隨著年齡的增長，表皮細胞失去增殖活力，結果表皮變薄。與此同時，表皮與真皮的交界處變得平坦，使皮膚失去彈性，從而形成皺紋。

(3)真皮膠原蛋白纖維的減少以及膠原蛋白纖維束構造的紊亂

皮膚受到紫外線照射后，角朊細胞(keratinocytes)的增殖活性程度提高并釋放出IL-1α、IL-6(interleukin)。這會刺激線維芽細胞。結果線維芽細胞放出的MMP-1，－3，-9(matrix metalloprotease)就會增多并活性化，從而不斷分解真皮中的膠原蛋白，或者造成膠原蛋白纖維束構造的紊亂，導致皮膚失去彈性并形成皺紋。

(4)彈性蛋白的變化

皮膚長期受到紫外線照射后，促進彈性蛋白酶(elastase)活性化并導致彈性纖維(oxytalan fiber)(從基底膜直下垂直走行的很細的彈性蛋白纖維(elastic fibers))的斷裂分解與消失，從而造成真皮中彈性蛋白的變性或彎曲化，導致失去彈性并形成皺紋。

(5)透明質酸的減少

隨著年齡的增長，皮膚中的透明質酸的含量減少，導致表皮缺水并促進皺紋的形成。

(6)基底膜的損傷

基底膜是厚度約0.1μm的膜片狀的物質，存在于表皮與真皮的結合部，由IV型膠原蛋白、層粘連蛋白(laminin)、蛋白聚糖(proteoglycan)等構成。其作用是使皮膚保持力學強度。皮膚長期受到紫外線照射后，表皮基底細胞產生明膠酶(MMP-2-9／gelatinase)，破壞基底膜，從而使得皮膚失去彈性并形成皺紋。

(7)表皮肝素酶的活性化

存在于基底膜的硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)與增殖因子(FGF-2：fibroblast growth factor-2，FGF－7：fibroblast growth factor-7，VEGF：vascular endothelial growth factor)結合并控制其作用。皮膚受到紫外線照射后，肝素酶的增殖活性提高，不斷分解硫酸乙酰肝素。結果由硫酸乙酰肝素控制的增殖因子開始紊亂，表皮、真皮、血管及淋巴管受到影響，導致形成皺紋等皮膚光老化現象。

(8)血管新生

皮膚受到紫外線照射后，表皮中凝血酶敏感蛋白－1(thrombospondin－1：TSP－1)與血管內皮增殖因子(vascular endothelialgrowth factor：VEGF)的平衡紊亂(從TSP-1優勢狀態轉變為VEGF優勢狀態)，誘導血管新生，結果產生彈性蛋白酶，使得MMP的好中球浸潤到皮膚組織中并促進彈性蛋白或膠原蛋白的分解與變性，最終導致形成皺紋。

(9)淋巴管的功能低下

淋巴管存在于人體皮膚的真皮組織中，負責回收體內廢物及多余的水分。過多的紫外線照射會引起淋巴管擴張并提高其透過性，最后導致回收功能的降低。結果是使得一種作為炎癥細胞的巨噬細胞(macrophage，Mφ)(含有一般被稱為MMP-12的彈性蛋白酶)滯留在真皮內，促進彈性蛋白的分解，導致皺紋的形成。

(10)活性氧及自由基的生成

皮膚受到紫外線照射后形成自由基或活性氧，這些會導致細胞膜中的脂質過氧化、由膠原蛋白纖維或彈性纖維等引起的蛋白變性、活性氧祛除酵素群失去活力及DNA損傷等。結果使真皮的矩陣式結構的變化或使細胞功能的下降，最后形成皺紋。

4 抗皺化妝品

如前所述，在日本化妝品或醫藥部外品的抗皺功效還沒有真正得到認可。但實際上，針對各種皺紋形成的原因已經開發出來了具有改善功效的化妝品(如圖1所示)。下面就介紹其中的一些產品。

(1)含有抗氧化劑的產品

前一段時期，含有輔酶Q10(CoQ10)的產品在日本非常流行，成為行業內外關注的一個焦點。輔酶Q10可以通過抑制角朊細胞中IL-6的產生，減緩MMP的產生并維持真皮膠原蛋白纖維的正常分解5，6。研究結果表明：連續使用含有1％輔酶Q10的膏霜5個月能夠抑制皺紋的形成6。

(2)含有視黃醇(retinol)的產品7

1997年，含有視黃醇酸的產品作為皺紋等光損傷皮膚的改善劑得到了美國FDA的認可。其改善皺紋的機理包括促進真皮纖維芽細胞的膠原蛋白產生；促進表皮角化細胞間透明質酸等刺激粘多醣(mucopolysaccharide)的沉積；抑制真皮MMP的活性；修復受損的彈性纖維及促進表皮細胞的增殖等。在日本，由于考慮到其致畸變性，在醫藥品當中這種物質還沒得到認可。而作為化妝品原料，其類似物如視黃醇(維他命A)以及黃醇乙酸酯(retinolacetate)、視黃醇棕櫚酸酯(retinolpalmitate)等已被應用。這些物質都可在人體內經由視黃醇后被代謝成視黃醛(retinal)、視黃酸(retinoicacid)等。視黃醇可以促進表皮細胞中的透明質酸的合成，還可以幫助增加角質層的儲水力，從而改善皺紋。24周內每天使用兩次含有視黃醇的膏霜(750ppm)后的外眼角皺紋的改善效果如圖2、3所示。實驗開始6周后，使用含有視黃醇產品的人群的皺紋所占總面積的比率(皺紋面積率)比使用不含該成分產品的群體明顯降低。因此能夠確認皺紋的改善效果，而且這種狀態一直持續到24周。

(3)含有生姜提取液的產品8

若能強力抑制纖維芽細胞由來的彈性蛋白酶的活性，則能抑制真皮彈性纖維的彎曲化或皮膚彈性的降低，從而防止皺紋的形成。在各類植物提取液中尋找阻礙彈性蛋白酶活性的物質，最后選出了生姜提取液。對含有1％生姜提取液的膏霜(以健康日本男性20人為對象，實施每天涂抹2次、共12個月的實驗)與不含該成分的效果進行了比較。結果目測就能判斷涂抹不含該成分群體的外眼角及下眼袋的皺紋增多了；而涂抹含有生姜提取液群體的皺紋反而減少了。由此可以判斷生姜提取液具有防止或改善皺紋的效果。

(4)含有熊果酸衍生物的產品9

熊果酸是一種存在于各種植物中的天然三萜系化合物(triterpenoid)，有抗炎癥、抗氧化作用，以及對因光老化而變性的真皮膠原蛋白纖維束構造的改善效果。熊果酸在化妝品基質中不易溶解，因此一般多采用熊果酸衍生物。以外眼角有皺紋的日本男女(平均年齡48.9歲)15人為對象，實施將含有0.2％成分的膏霜每天涂抹2次、共10周的實驗。結果表明皺紋面積率明顯降低。因此，可以認為該成分能有效改善皺紋。

(5)含有大豆溶血卵磷脂的產品10，11

層粘連蛋白－5(laminin-5)是一種存在于表皮基底膜中的特殊層粘連蛋白，也是表皮與真皮接合所不可或缺的物質。大豆溶血卵磷脂會促進層粘連蛋白－5的產生，并且還可促進受紫外線損傷的基底膜的再生，從而恢復皮膚彈性，有效地改善皺紋。

(6)含有無患子提取物的產品

作為抗皺成分的無患子提取物已被開發出來12，這是一種能夠抑制破壞基底膜的硫酸乙酰肝素中肝素酶活性化的成分。

(7)含有小球藻提取物的產品13

向培養的角朊細胞中添加0.01％小球藻提取物，觀察到TSP－1的基因及蛋白質量都會增多。如果對其照射紫外線(UVB)的話，其TSP-1／VEGF的數值比不加小球藻提取物的數值有明顯提高，并能抑制紫外線照射引起的TSP-1與VEGF平衡的紊亂。此外，被誘導產生的TSP-1對血管內皮細胞起作用，誘導細胞凋亡(apoptosis)并抑制血管新生。若將小球藻提取物涂抹于受紫外線照射后的皮膚，能夠明顯地抑制血管新生，有效地預防和改善皺紋。

(8)提高淋巴系統功能的成分(MACC)14

根據研究結果可以認為：降低VEGF-C的表達是紫外線照射引起淋巴管功能下降的原因之一。為此開發出了可在表皮上提高VEGF的表達的成分，如MACC(N-methyl-trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide hydrochIoride)。

5 美白成分的開發

紫外線照射引起黑色素(melanin)形成的機理如圖4所示。皮膚受到紫外線照射后，角朊細胞釋放能使黑素細胞(melanocyte)活性化的因子(圖5)。這些因子刺激黑素細胞，并促進黑素細胞的增殖以及在黑色素小體(melanosome)內黑色素的合成。進而黑色素體從黑色素細胞轉移到臨近的角朊細胞中。角朊細胞被黑色素細胞的受體接受后，能促進黑色素細胞的分裂，最后變成角質層而脫落。色斑就是在這過程中由于體內黑色素分泌異常旺盛，大量沉積在皮膚上所造成的。現在已經開發出了針對上述各個環節的各種美白成分(圖6，表1、2)。

(1)抗氧化劑

維生素C(抗壞血酸)對大多數ROS是一個有效的去除劑。但其經皮吸收性較差、穩定性較低。為此研發出了各種維生素C衍生物，如磷酸酯鎂(APM，Magnesium ascorbylphosphate)、抗壞血酸(AA-2G，Ascorbic acid 2-glucoside)、乙基抗壞血酸(Ethyl ascorbic acid)、酯化維他命C(VC－IP，Ascorbyl tetraisopalmitate)等。此外，作為抗氧化劑的還有生育酚(tocopherol，維生素E)，類胡蘿卜素(carotenoid)、CoQ10、多酚(polyphenol)等。

(2)角化細胞向黑色素細胞的信息傳達阻礙物質

如圖4所示，角化細胞能分泌出許多因子并刺激黑色素細胞。抑制其作用的美白成分如母菊提取物(ET-1：阻礙內皮素-1的作用)、氨甲環酸(tranexamic acid)(有抑制血纖維溶解酶的作用)等醫藥部外品成分已經開發出來了。此外，還有覆盆子酮葡萄糖甙(raspberry ketoneglucoside)(抗NO)、苦參提取物(抗α－MSH)等輔助成分。

(3)黑色素合成阻礙物質

黑色素小體內的黑色素的合成與酪氨酸酶(tyrosinase)、TRP1(tyrosinase related protein-1)、TRP2等酵素有密切的關系。能抑制這些酵素作用的美白主劑早已經開發出來了，包括維他命C衍生物、曲酸(kojic acid)、熊果苷(arbutin)、鞣花酸(ellagic acid)、白藜蘆醇(4-n-Butylresorcinol(rucinol))、甲氧基水楊酸鉀(4MSK)、4－(4－羥基苯基)－2－丁酮(4－(4－Hydroxyphenyl)－2－butanone)等。此外，破壞酪氨酸酶的美白主劑有亞油酸(linoleic acid)。阻礙酪氨酸酶成熟的物質有厚樸木脂素(agnolignan)。

(4)黑色素向角化細胞的輸送阻礙劑

研究結果顯示：人類皮膚顏色不是由存在于黑素細胞中的黑色素總量決定，而是由角朊細胞接受的黑色素的量決定。根據這一結果，已經開始考慮到輸送阻礙的制劑的開發。角朊細胞的貪食作用與其細胞膜中存在的PAR－2(proteaseactivated receptor－2)有著密切的關系。絲氨酸蛋白酶(serineprotease)促進PAR-2的活性化并推進其輸送。有報告顯示：可阻礙這一過程的含有胰蛋白酶抑制劑(trypsin inhibitor，TI)的大豆提取物有特殊的效果15。此外，還有報告指出：黑素細胞的樹狀突起部前端與角朊細胞的細胞膜通過E鈣粘附蛋白(E-cadherin)互相結合。而APM能抑制黑素細胞以及角朊細胞中的E鈣粘附蛋白產生量，從而抑制黑色素的接受16。

(5)黑色素脫離促進劑

腺苷－磷酸(adenosinemonophosphate，AMP)是一種具有促進表皮層表皮更新以及黑色素排放作用的美白主劑。水楊酸(salicylicacid)的衍生物4MSK也有促使老化角質層脫落的效果(調整角朊細胞的增殖分化)。此外，煙酸胺(niacinamide)或視黃醇也具有類似的效果。

現在讓我們簡單地回顧一下美白成分的發展歷史。最早開始的是對與黑色素合成有關的酪氨酸酶的活性阻礙(I)的研究；其后人們開始開發對角化細胞向黑色素細胞的信息傳達的阻礙物質(II)；現在又開始注重對角化細胞的作用的研究(Ⅲ)，比如角化細胞分化的控制。但是，這并不意味著I、II階段都不重要了。令外，黑色素小體向黑色素細胞內以及角化細胞的輸送也是人們所關注的研究方向。目前，研究人員正認真抓好各個階段的研究工作，積極開展包括階段Ⅲ在內的新概念美白劑的研發。

6 其它抗衰老成分和產品的開發

6.1眼袋

眼睛周圍或下部出現的黑眼圈大概分為以下兩種：一種是多發生于年輕人的青黑色眼圈(原因為血液循環良)，另一種是發生于中高齡者的茶黑色眼圈(原因為黑色素的增加)。一般以血液循環促進劑(維他命E衍生物等)或美白劑等對應17。而最近有報告顯示維他命A、K18或C19也有效果。

6.2下垂

皮膚下垂隨著年齡的增長而日漸明顯。其原因可以考慮為以下幾種：1)皮膚彈性降低；2)皮下脂肪增多；3)表情肌等肌力降低20。有論文指出：下垂或皮膚彈性降低與Fibulin-5有著密切的關系21。但目前還沒有開發出針對下垂的化妝品，只是有關于深度按摩能改善皮膚下垂22的報告而已。

6.3皮膚黃色化

隨著年齡的增長而出現的皮膚發黃是亞洲人，尤其是日本、韓國及中國人的皮膚特征。而歐美人(白人)的皮膚隨著年齡的增長而越來越變紅。除了黑色素增多以外，最近人們開始注目的皮膚發黃的原因還有真皮蛋白質的糖化(AGE)23與甲醇羰基化(carbonylation)24。也就是說，隨著年齡的增長，AGE及甲醇羰基化蛋白質也越來越多，結果促進了皮膚的黃色化。研究人員認為擇艾蒿提取物可以防止糖化反應，而橄欖葉提取物可以防止甲醇羰基化。采用這些提取物以防止肌膚發黃(針對皮膚暗淡發黃)為目的化妝品已經開發出來了。

結語

抗衰老化妝品(以抗皺、美白為主)雖然屬于針對各種衰老機理而研發的高機能化妝品，但還不能完全滿足消費者的需求。其理由有二：第一是雖然對有關皺紋形成等皮膚變化的機理的研究發展十分迅速，但還沒充分解決這些皮膚問題的辦法；第二是還有許多引起皮膚老化的原因有待更深入的研究。我們期待著今后在探索皺紋、色斑形成的機理方面、以及開發針對這些皮膚問題的高效成分方面不斷有新的進展。