試述生物藥品的應(yīng)用原則與策略

摘要：生物制藥涉及到生物技術(shù)領(lǐng)域多項(xiàng)前沿技術(shù)和平臺(tái)技術(shù)，包括生物藥物的制備、藥物篩選、藥物分子設(shè)計(jì)、制藥技術(shù)、藥物新劑型、給藥系統(tǒng)、藥物安全及藥效評(píng)價(jià)體系等等，也包括各種生物技術(shù)手段對(duì)疾病的治療方法。在國(guó)家關(guān)鍵技術(shù)選擇研究中專家建議我國(guó)目前應(yīng)該優(yōu)先發(fā)展生物技術(shù)藥物（包括疫苗）及制備技術(shù)，高通量篩選技術(shù)，天然藥物原料制備等。隨著時(shí)間的推移，生物技術(shù)在環(huán)境、能源、材料、信息等領(lǐng)域的運(yùn)用和結(jié)合將會(huì)不斷擴(kuò)大和加強(qiáng)。本文就生藥產(chǎn)品臨床應(yīng)用的原則和策略展開討論。

關(guān)鍵詞：生物制藥 應(yīng)用 原則 策略

近20年，現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展迅猛，其成果60%以上應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)，促使生物制藥迅速發(fā)展。盡管發(fā)展迅猛，但生物制藥產(chǎn)業(yè)在全球發(fā)展卻極不平衡。生物制藥被稱為生物技術(shù)的第一次浪潮，涉及到生物技術(shù)領(lǐng)域多項(xiàng)前沿技術(shù)和技術(shù)平臺(tái)，包括生物藥物的制備、藥物篩選、藥物分子設(shè)計(jì)、制藥技術(shù)、藥物新劑型、給藥系統(tǒng)、藥物安全及藥效評(píng)價(jià)體系等等，也包括各種生物技術(shù)手段對(duì)疾病的治療方法。

1 生藥產(chǎn)品臨床應(yīng)用的基本原則

1.1 病毒性疾病和發(fā)熱原因不明者不宜用生藥產(chǎn)品，除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外，否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，以致延誤正確診斷與治療。生藥產(chǎn)品物一般對(duì)各種病毒、支原體或衣原體的感染通常無效，感冒、上呼吸道感染多數(shù)是病毒性的感染，除確診為細(xì)菌性或繼發(fā)性細(xì)菌感染外，很少有生藥產(chǎn)品物使用的指征。

1.2 嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥：選藥應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用生藥產(chǎn)品，每一種生藥產(chǎn)品物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證，臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可作為選藥的重要參考，但受條件限制或病情危急，亦可根據(jù)感染部位和經(jīng)驗(yàn)選用，只是可靠性較差。一般情況下，呼吸道感染以革蘭氏陽性球菌為多見，尿道和膽道感染以革蘭氏陰性菌為多見，皮膚傷口感染以金黃色葡萄球菌為多見。

1.3 生藥產(chǎn)品劑量：劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過小，不但無治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費(fèi)，還會(huì)帶來嚴(yán)重的毒副作用。療程過短易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性，如氯霉素不足療程的傷寒治療常會(huì)復(fù)發(fā)。

1.4 皮膚粘膜等局部感染：應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用生藥產(chǎn)品，因其易發(fā)生過敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。

1.5 預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用：對(duì)此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，生藥產(chǎn)品物的預(yù)防應(yīng)用僅限于經(jīng)臨床實(shí)踐證明確實(shí)有效的少數(shù)情況，如經(jīng)臨床實(shí)踐證明確有效果者，聯(lián)合用藥也必須謹(jǐn)慎掌握指征、權(quán)衡利弊。

2 生藥產(chǎn)品臨床應(yīng)用的策略

2.1 根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)指導(dǎo)用藥

依據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)，生藥產(chǎn)品物可分為兩類：①時(shí)間依賴性藥，如臨床常用的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等藥物，決定這些藥物療效的參數(shù)是血清（組織）中藥物濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間占給藥時(shí)間的百分比（T>MIC%），T>MIC%要超過40%～50%才能發(fā)揮治療作用。因此這類藥物的給藥策略是盡量延長(zhǎng)給藥間血藥濃度超出致病菌MIC的時(shí)間，臨床上對(duì)這類藥物如青霉素(t1/2=30～60min)需每日多次給藥，而將1日的量放在液體里一次靜脈滴入是不合理的。②濃度依賴性藥物，如喹諾酮類、氨基糖苷類等藥物，影響其療效的主要是峰濃度（Cmax）與MIC的比值以及24h藥時(shí)曲線下面積（AUC24）與MIC的比值，根據(jù)這一特點(diǎn)，最大限度提高Cmax/MIC及AUC24/MIC比值，可提高這類藥物療效并減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。但AUC/MIC比值并不是越高越好，一般為30～35即可有效的控制12h內(nèi)沒有細(xì)菌生長(zhǎng)。且這類藥物半衰期較長(zhǎng)，有明顯的生藥產(chǎn)品后效應(yīng)（PAE）。因此，臨床多采用大劑量每日1次給藥。

2.2 序貫療法

生藥產(chǎn)品物的序貫療法是始于20世紀(jì)80年代一種新型的治療用藥模式。即在感染初期階段經(jīng)胃腸道外（主要是靜脈途經(jīng)）給予2～3天生藥產(chǎn)品物治療，待臨床感染征象明顯改善且基本穩(wěn)定后（若胃腸道無不適），及時(shí)改為口服用藥的療法。SAT的本質(zhì)是在確保抗感染療效的前提下，同種藥物或抗菌譜相仿的生藥產(chǎn)品物之間用藥途徑或劑型的及時(shí)轉(zhuǎn)換。因此，更符合合理使用生藥產(chǎn)品物的指導(dǎo)原則。既可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又可提高病人依從性，提高生活質(zhì)量。最先提出SAT僅限于同一種生藥產(chǎn)品物間轉(zhuǎn)換，如臨床上既有注射劑，又有口服劑型的青霉素、氨芐青霉素、頭孢拉定、頭孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、依諾沙星、可林霉素等。

2.3 降階梯治療

2001年，在荷蘭召開的第22屆國(guó)際化學(xué)療法會(huì)議上，一些專家強(qiáng)調(diào)指出，重癥監(jiān)護(hù)室中院內(nèi)獲得性感染的高死亡率是起始治療不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，故主張對(duì)于重癥感染，高度懷疑有耐藥菌感染和有威脅生命的危險(xiǎn)因素存在時(shí)，初始經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)給予足夠廣譜的能夠覆蓋所有可能致病菌的高效廣譜生藥產(chǎn)品物，以防止病情迅速惡化，改善預(yù)后（降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時(shí)間）。隨后待細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果出來后，再根據(jù)病原菌及藥敏檢測(cè)結(jié)果和臨床情況適時(shí)地降階梯換用窄譜生藥產(chǎn)品物，以減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比。這種方法被稱為降階梯治療。但考慮到細(xì)菌的耐藥性，不應(yīng)當(dāng)在所有情況下都使用廣譜生藥產(chǎn)品物，實(shí)施降階梯治療。專家認(rèn)為，既往有生藥產(chǎn)品物治療史、侵襲性操作及長(zhǎng)期住院是重癥監(jiān)護(hù)室中耐藥菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎患者中產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)因素，是機(jī)械通氣7天及以上，以及15天內(nèi)使用過生藥產(chǎn)品。在這類有產(chǎn)生耐藥可能的患者中應(yīng)當(dāng)接受降價(jià)梯治療。總而言之，什么時(shí)候使用降階梯治療，選擇哪種廣譜菌藥物，應(yīng)綜合考慮以下因素：①高度懷疑耐藥菌感染及明顯具有死亡的危險(xiǎn)因素患者，適合使用降階梯治療。②選擇生藥產(chǎn)品物時(shí)，應(yīng)充分考慮具體情況，以及本地區(qū)的細(xì)菌流行病學(xué)和藥效資料。③起始治療不當(dāng)將導(dǎo)致死亡率增加。④降級(jí)使用窄譜生藥產(chǎn)品物時(shí)應(yīng)綜合考慮細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸而定。采用降階梯療法作為對(duì)嚴(yán)重感染進(jìn)行恰當(dāng)起始治療的策略，一方面可防止病情迅速惡化，另一方面避免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，有助于醫(yī)師對(duì)院內(nèi)肺炎等嚴(yán)重感染的診治。

2.4 生藥產(chǎn)品物輪換（循環(huán)）應(yīng)用

生藥產(chǎn)品物循環(huán)應(yīng)用的目的為減少和降低細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。一種生藥產(chǎn)品物在臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用后，其細(xì)菌耐藥性必然增加，而停用該藥一段時(shí)間后，改用其他藥物，則該藥的耐藥性會(huì)降低。在臨床上主動(dòng)對(duì)一些生藥產(chǎn)品物進(jìn)行有計(jì)劃的輪換使用或循環(huán)使用，可減少細(xì)菌耐藥性，如美國(guó)主張采取每半年固定使用1～2種生藥產(chǎn)品物，一年半更換3次，同時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性情況。但此種策略在換用藥物的選擇、輪換周期及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)等方面還存在一些問題，值得進(jìn)一步探討。

中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)雖然仍處于成長(zhǎng)期的前期階段，但已成為一個(gè)具有極強(qiáng)生命力和成長(zhǎng)性的新興產(chǎn)業(yè)。醫(yī)藥生物技術(shù)在生物技術(shù)領(lǐng)域是最具活力和潛力的，它的發(fā)展推動(dòng)了一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)——醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)的崛起，醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)涉及到疾病的預(yù)防、診斷、生物技術(shù)藥物、生物治療及再生醫(yī)學(xué)等等方面，已經(jīng)成為當(dāng)前和今后生物產(chǎn)業(yè)中極具活力的市場(chǎng)前景最大的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。據(jù)有關(guān)資料顯示，2004年我們國(guó)家生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)銷售收入600多億人民幣，其中醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)246億元，創(chuàng)造利潤(rùn)25.2億元。

根據(jù)國(guó)際生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)和我們國(guó)家的實(shí)際情況，今后我們國(guó)家醫(yī)藥生物技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的重點(diǎn)方向概括了這么十一個(gè)方面：基因組學(xué)和相關(guān)技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)、藥物篩選和藥物設(shè)計(jì)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、新型診療技術(shù)、藥物規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)、藥物制劑技術(shù)、組織工程學(xué)與干細(xì)胞技術(shù)、基因治療技術(shù)、納米生物技術(shù)和制藥工程技術(shù)。