對(duì)我國(guó)制藥新技術(shù)的幾點(diǎn)研究

摘要：隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步和人們對(duì)醫(yī)療保健日益需求，促使制藥工業(yè)不斷發(fā)展。特別是第二次世界大戰(zhàn)后，世界醫(yī)藥市場(chǎng)的形成和發(fā)展，使制藥工業(yè)生機(jī)勃勃，藥品已成為當(dāng)今世界貿(mào)易增長(zhǎng)最快的產(chǎn)業(yè)之一。可以說(shuō)，制藥工業(yè)的發(fā)展史也是一部制藥新技術(shù)的發(fā)展史。尤其是近20年來(lái)，高新技術(shù)蓬勃發(fā)展，促使制藥的新技術(shù)，新發(fā)現(xiàn)層出不窮，也促使了制藥工業(yè)達(dá)到新的水平。通過(guò)生物制藥新技術(shù)的創(chuàng)立，可以大大拓寬發(fā)明新藥的空間，增加發(fā)明新藥的機(jī)遇與速度。

關(guān)鍵詞：制藥新技術(shù) 發(fā)展

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生的新理論、新方法向新藥研制各環(huán)節(jié)的滲透，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、手性藥物合成、組合化學(xué)與高通量篩選等制藥新技術(shù)，在加速新藥研制步伐、縮短新藥研制時(shí)間方面的作用越來(lái)越大。生物制藥新技術(shù)的出現(xiàn)，使新藥研制的領(lǐng)域加廣泛，現(xiàn)代生物藥物新技術(shù)的發(fā)展，更使研制的新藥高效、可靠、安全。

1 藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的發(fā)展

藥物設(shè)計(jì)是發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)合成藥物的重要途徑。現(xiàn)代的新藥設(shè)計(jì)已由經(jīng)典的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子基團(tuán)修飾及藥理篩選進(jìn)一步向計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及運(yùn)用組合化學(xué)技術(shù)和機(jī)器人自動(dòng)快速篩選的方向發(fā)展。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是在藥物受體知識(shí)日益發(fā)展的配體與受體間相互作用原理的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。即以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)大量累計(jì)的結(jié)構(gòu)和功能的有關(guān)資料，設(shè)計(jì)出具有一定藥效的新分子，可分為直接藥物設(shè)計(jì)方法和間接藥物設(shè)計(jì)方法兩種。由于分子圖形學(xué)的發(fā)展以及三維圖形工作站的出現(xiàn)，計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的技術(shù)日益方便。目前國(guó)外各大制藥公司都大量投資采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，使新藥開(kāi)發(fā)的效率不斷提高。我國(guó)中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、上海第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院等單位也在開(kāi)展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的研究，并取得了一定的成效。盡管目前這項(xiàng)新技術(shù)的方法學(xué)尚未完全成熟，但畢竟具有很好的發(fā)展前景。

2 催化及手性技術(shù)的發(fā)展

眾所周知，催化技術(shù)在制藥工業(yè)中十分重要，適宜的專(zhuān)屬性催化劑對(duì)增高化學(xué)反應(yīng)收率、提高產(chǎn)品質(zhì)量及降低成本都有極為重要的作用。近年來(lái)發(fā)展很快的催化羰基化技術(shù)，在制藥工業(yè)生產(chǎn)上獲得應(yīng)用。它用廉價(jià)的一氧化碳和貴金屬催化劑可在化合物上引入羰基增加碳鏈的長(zhǎng)度。例如目前國(guó)際上生產(chǎn)布洛芬就采用羰基化工藝路線，它以異丁苯為起始原料，經(jīng)付克反應(yīng)，催化氫化和催化羰基化反應(yīng)，然后分餾得到純品，各步收率均高達(dá)95％以上。

酶催化是食品和發(fā)酵工業(yè)的傳統(tǒng)技術(shù)，而由此發(fā)展的酶制劑已形成新興的產(chǎn)業(yè)。目前，固定化酶以及包括輔助因子在內(nèi)的固定化多酶反應(yīng)技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)上應(yīng)用日益廣泛。例如用固定青霉素酰胺酶生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸生產(chǎn)半合成青霉素，用固定化天門(mén)冬氨酸酶轉(zhuǎn)化延胡索酸制得天門(mén)冬氨酸，用固定化葡萄糖異構(gòu)酶連續(xù)化生產(chǎn)異構(gòu)糖漿，此外在核苷酸生產(chǎn)、L-多巴和甾體激素藥物的生產(chǎn)上酶催化技術(shù)也廣泛使用。在世界能源缺乏的今天，這種能在常溫常壓下進(jìn)行反應(yīng)的工藝日益引起人們的關(guān)注。酶制劑技術(shù)對(duì)于簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和減少三廢污染等都具有重大意義。

3 分離技術(shù)的發(fā)展

無(wú)論是化學(xué)合成藥物還是天然藥物或生物工程藥物，都需要使用一定的分離純化技術(shù)。經(jīng)典的吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、離子交換和色譜等技術(shù)曾得到了廣泛應(yīng)用。隨著天然藥物和生物工程藥物的發(fā)展，對(duì)分離純化的要求不斷提高，從而出現(xiàn)了液滿(mǎn)逆流萃取、高效液相色譜、親和色譜等技術(shù)。此外，膜分離技術(shù)和超臨界流體萃取技術(shù)近年來(lái)已在制藥工業(yè)上日益廣泛使用。

膜分離技術(shù)即用天然或人工合成的高分子薄膜，以外界能量或化學(xué)位差為推動(dòng)力，對(duì)雙組分或多組分的溶質(zhì)和溶劑進(jìn)行分離、提純和富集的方法。它具有節(jié)能、減少污染、不經(jīng)相變、低溫處理等優(yōu)點(diǎn)，所以在生物工程和抗生素下游工程中有很好的應(yīng)用前景。目前，反滲透膜、超濾膜、納濾膜等技術(shù)在制藥工業(yè)上應(yīng)用。例如用于制備無(wú)菌水、大輸液及針劑除微粒及熱源，用于生物制品、血液制品和疫苗的分離、脫鹽和提純，用于澄清或濃縮抗生素發(fā)酵液，回收母液等。

4 制劑技術(shù)的發(fā)展

目前藥劑學(xué)已從簡(jiǎn)單的調(diào)配發(fā)展到以現(xiàn)代科學(xué)理論指導(dǎo)，集藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、數(shù)學(xué)、工藝學(xué)乃至電子學(xué)為一體的現(xiàn)代藥劑科學(xué)。

控緩釋、靶向、透皮和黏膜給藥系統(tǒng)已是目前比較熟悉的幾種藥物制劑。控釋、緩釋制劑主要有定速、定位和定時(shí)釋藥3種類(lèi)型。定速釋放常用技術(shù)的是膜控釋和骨架控釋?zhuān)欢ㄎ会尫诺哪康氖窃黾泳植课蘸椭委熥饔茫芯枯^多的是胃內(nèi)滯留和結(jié)腸定位釋藥；定時(shí)釋放通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物材料的溶蝕速度而實(shí)現(xiàn)在預(yù)定時(shí)間內(nèi)釋藥，還有利用生理反饋原理和計(jì)算機(jī)調(diào)控技術(shù)達(dá)到定時(shí)釋藥的目的。

5 生物制藥發(fā)展分析

未來(lái)生物技術(shù)將對(duì)當(dāng)代重大疾病治療劑創(chuàng)造更多的有效藥物，并在所有前沿性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域形成新領(lǐng)域。

生物學(xué)的革命不僅依賴(lài)于生物科學(xué)和生物技術(shù)的自身發(fā)展，而且依賴(lài)于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)走向，例如微機(jī)電系統(tǒng)、材料科學(xué)、圖像處理、傳感器和信息技術(shù)等。盡管生物技術(shù)的高速發(fā)展使人們難以作出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，但是基因組圖譜、克隆技術(shù)、遺傳修改技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)工程、疾病療法和藥物開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)展正在加快。

除了遺傳學(xué)之外，生物技術(shù)還可以繼續(xù)改進(jìn)預(yù)防和治療疾病的療法。這些新療法可以封鎖病原體進(jìn)入人體并進(jìn)行傳播的能力，使病原體變得更加脆弱并且使人的免疫功能對(duì)新的病原體作出反應(yīng)。這些方法可以克服病原體對(duì)抗生素的耐受性越來(lái)越強(qiáng)的不良趨勢(shì)，對(duì)感染形成新的攻勢(shì)。

除了解決傳統(tǒng)的細(xì)菌和病毒問(wèn)題之外，人們正在開(kāi)發(fā)解決化學(xué)不平衡和化學(xué)成分積累的新療法。例如，正在開(kāi)發(fā)之中的抗體可以攻擊體內(nèi)的可卡因，將來(lái)可以用于治療成癮問(wèn)題。這種方法不僅有助于改善癮君子的狀況，而且對(duì)于解決全球性非法毒品貿(mào)易問(wèn)題具有重大影響。

各種新技術(shù)的出現(xiàn)有助于新藥物的開(kāi)發(fā)。計(jì)算機(jī)模擬和分子圖像處理技術(shù)(例如原子力顯微鏡、質(zhì)量分光儀和掃描探測(cè)顯微鏡)相結(jié)合可以繼續(xù)提高設(shè)計(jì)具有特定功能特性的分子的能力，成為藥物研究和藥物設(shè)計(jì)的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統(tǒng)相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會(huì)成為越來(lái)越有用的工具。例如，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)在藥物審批的過(guò)程中利用DennisN0bIe的虛擬心臟模擬系統(tǒng)了解心臟藥物的機(jī)理和臨床試驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果的意義。這種方法到2015年可能會(huì)成為心臟等系統(tǒng)臨床藥物試驗(yàn)的主流方法，而復(fù)雜系統(tǒng)(例如大腦)的藥物臨床試驗(yàn)需要對(duì)這些系統(tǒng)的功能和生物學(xué)進(jìn)行更為深入的研究。

6 電腦技術(shù)的應(yīng)用

近年來(lái)電腦技術(shù)在制藥工業(yè)中普遍用于反應(yīng)過(guò)程的自動(dòng)化控制。例如微生物發(fā)酵過(guò)程現(xiàn)已普遍采用了電腦自動(dòng)化控制技術(shù)，從而使發(fā)酵條件得到嚴(yán)格的控制，使產(chǎn)品的收率和質(zhì)量進(jìn)一步得到保證。在藥物制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，隨著GMP的更高層次的要求，使用電腦和機(jī)器人控制的無(wú)人工廠已在日本和美國(guó)等一雪發(fā)達(dá)國(guó)家中出現(xiàn)。在這種工廠里，僅需少數(shù)技術(shù)人員管理電腦和機(jī)器人，藥物生產(chǎn)在密閉的空間中，人幾乎不再接觸藥物，可隨時(shí)隨地檢查質(zhì)量，它克服了制藥過(guò)程中人為的隨意性，使生產(chǎn)更高質(zhì)量的藥品成為可能。

電腦技術(shù)在制藥機(jī)械中更是廣泛使用，電腦控制的壓片機(jī)。包衣機(jī)和包裝機(jī)等相繼應(yīng)運(yùn)而生。

隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，新理論、新方法影響下的制藥新技術(shù)會(huì)不斷改進(jìn)和完善，并將有力地推動(dòng)新藥研發(fā)的速度和藥品質(zhì)量的提高，為人類(lèi)的健康做出更大的貢獻(xiàn)。