重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床觀察

朱言亮 孟 云

肺癌是呼吸系統最常見的惡性腫瘤，癌性胸腔積液是中晚期肺癌的常見并發癥之一，患者常因大量胸腔積液壓迫而引起咳嗽、呼吸困難、心慌氣短等癥狀，生活質量受到嚴重影響，甚至危及生命。然而臨床上缺乏有效的治療胸腔積液的模式和方法，單純全身治療往往不能較好控制。我們試采用胸腔注射重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑的方法來控制惡性胸腔積液，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本資料共納入2008年1月至2010年1月我科收治的40例肺癌合并胸腔積液患者，全部病例均經纖維支氣管鏡活檢或經皮穿刺診斷為原發性肺癌。將患者隨機分入聯合組和對照組接受治療，療程結束后生存期1個月以上者行療效評價。所有患者治療前均經影像學證實胸腔內有中至大量積液。其中聯合組20例，男性12例，女性8例，年齡34～71歲，其中鱗癌4例，腺癌16例；對照組20例，男性11例，女性9例，年齡38～75歲，其中鱗癌5例，腺癌15例。兩組患者PS評分均≤2，基本情況比較無統計學差異。治療前兩組患者的肝腎功能正常。

1.2 方法

經B超檢查定位后，所有患者均在局麻下采用一次性中心靜脈導管行胸腔置管和閉式引流，盡量抽盡胸腔積液。操作時注意控制引流速度，避免出現心功能障礙及復張性肺水腫等。聯合組胸腔內注入重組人p53腺病毒注射液1×1012VP +順鉑 40 mg。rAd-p53用前從-20℃取出，待完全融化后，輕搖混勻，用生理鹽水稀釋至20 ml后經引流管胸腔內注射， 20 ml生理鹽水沖管后，注入DDP 40 mg+生理鹽水20 ml。注藥結束后封管，并囑患者每15 min變換1次體位，持續2 h，使藥物充分與胸膜接觸。每周1次，4周為1個療程。對照組僅予胸腔注射DDP 40 mg+生理鹽水60 ml，余下操作步驟與聯合組同。兩組均予抗感染、營養支持等對癥治療。

1.3 療效判定

胸腔積液緩解情況按WHO規定標準分為完全緩解(CR)，胸腔積液完全消失并維持4周以上；部分緩解(PR)，胸腔積液減少超過50%并維持4周以上；無效(NR)，胸腔積液消退不明顯，小于1/2，或停止治療不到4周，胸腔積液明顯增多。以CR+PR計算總有效率(OR)。生活質量改善情況按PS評分標準分別在治療前及治療后4周進行評定，好轉：PS評分減少或無變化；惡化：PS評分>2。不良反應觀察記錄兩組患者不良反應如發熱、惡心嘔吐、胸痛、肌肉酸痛、白細胞減少及肝腎功能損害等的發生情況。

1.4 統計學處理

應用SPSS 10.0軟件進行統計學分析，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 胸腔積液控制情況

聯合組CR 4例，PR 12例， NR 4例，胸腔積液的有效控制率為80%(16/20)。對照組CR 2例，PR 7例，NR 11例，胸腔積液的有效控制率為45%(9/20)。兩組比較，聯合組優于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.23，P<0.05)。

2.2 兩組治療后生活質量的改善

治療后聯合組PS評分示好轉16例，惡化4例；對照組好轉11例，惡化9例，提示聯合組改善生活質量優于對照組，χ2檢驗有統計學意義(χ2=2.85，P<0.05)。

2.3 治療后不良反應

兩組患者治療后的主要不良反應包括發熱、惡心、嘔吐、白細胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均經對癥治療后緩解。聯合組發熱率高于觀察組(P<0.05)，多為低熱，僅1例患者最高體溫﹥39.5℃。其余不良反應2組間差異無統計學意義(P﹥0.05)。2組均未出現肝腎功能損害，見表1。

表1 治療后不良反應情況(例)

3 討論

惡性胸腔積液是晚期肺癌最常見的并發癥之一，患者常因大量胸腔積液壓迫而引起咳嗽、呼吸困難、心慌氣短等癥狀，生活質量受到嚴重影響，甚至危及生命，是臨床治療的難題之一。有效控制惡性胸腔積液對肺癌患者的生存質量及生存時間均有重要的意義[1]。

引起惡性胸腔積液的主要原因包括：①腫瘤壓迫靜脈、淋巴管，使血液、淋巴液回流受阻而漏出；②腫瘤分泌釋放某些物質，使毛細血管通透性增強，滲出增多[2]。目前對癌性胸腔積液的處理一般應用留置中心靜脈導管方法來控制胸腔積液的殘留量，并胸腔內注射化療藥物，如順鉑、博來霉素、絲裂霉素等進行局部化療，其中順鉑是目前臨床常用的細胞周期非特異性廣譜抗腫瘤藥物，具有良好的水溶性，可局部或全身用藥，特別是局部用藥時能在局部維持較高濃度，從而直接殺滅局部不同周期腫瘤細胞，并可通過產生化學性胸膜炎，引起胸膜黏連，降低胸膜的通透性，減少胸腔積液的滲出而控制胸腔積液[3]。但近年來大多數報道單用順鉑有效率僅為45%～67%[4]，本研究顯示單用順鉑腔內治療肺癌所致胸腔積液總有效率為45%，與此報道相近。

為進一步提高順鉑在控制惡性胸腔積液中的作用，我們試將重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑用于治療部分肺癌合并惡性胸腔積液的患者。眾所周知，p53是重要的腫瘤抑制基因，其編碼產物是1種轉錄因子(transcription factor)，控制著細胞周期的啟動，由p53介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用。而當p53基因突變后，由于其空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復的調控作用，則使得腫瘤易于發生。作為重要的抑癌基因之一，已在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了P53基因的突變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素[5]。

重組人p53腺病毒注射液是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的腫瘤基因治療制品，rAd-p53可通過腺病毒感染將p53基因導入腫瘤細胞，高表達P53蛋白，從而發揮抑制細胞分裂，誘導腫瘤細胞凋亡的作用；同時rAd-p53還具有上調多種抗癌基因和下調多種癌基因的活性，并有抑制血管內皮生長因子(VEGF)基因表達、降低血管通透性的作用，從而減少胸腔積液的產生[6]。本研究結果表明，重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液具有明顯的協同作用，聯合組控制胸腔積液的療效顯著優于對照組，差異有統計學意義。

作為基因載體，腺病毒DNA不整合到宿主細胞基因組中，對人體無遺傳毒性。早在2002年10月的基因治療癌癥的國際會議上就有報道，rAd-p53不能整合到肺癌細胞染色體中，將細胞暴露于rAd-p53制品中，危險性也沒有增加。在本研究中兩組患者治療后的主要不良反應包括發熱、惡心、嘔吐、白細胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均經對癥治療后緩解。聯合組發熱率高于觀察組，多為低熱，僅1例患者最高體溫﹥39.5℃。其余不良反應兩組間無顯著性差異(P>0.05)。另外兩組均未出現肝腎功能損害，表明rAd-p53在臨床應用中患者耐受性良好，沒有出現嚴重毒副作用。

綜上表明，重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液療效肯定、安全，是臨床上值得推薦的治療肺癌合并惡性胸腔積液的方法。

[1]趙鏡平.胸腔積液356例臨床分析〔J〕.臨床醫學,2009,29(11):38.

[2]岳 崢,白維君.高聚生聯合順鉑局部治療惡性胸腔積液療效觀察〔J〕.實用腫瘤學雜志,2006,20(5):410.

[3]郝素華，郭沁香，劉 靜，等.胸腔閉式引流后注順鉑治療肺癌并胸腔積液療效觀察〔J〕.腫瘤研究與臨床，2003,15(2):120.

[4]劉煥義，魏 東.大劑量rmh.TNF聯合順鉑在治療惡性胸腔積液中的應用〔J〕.四川醫學，2008,29(1):29.

[5]趙偉珠,王季堃.重組人p53腺病毒注射液聯合順鉑治療肺癌所致胸腔積液的臨床研究〔J〕.癌癥,2009,28(12):1324.

[6]王 輝,馬永全.重組人p53腺病毒注射液治療難治性癌性胸水近期療效〔J〕.實用醫藥雜志,2010,27(2):131.