單純肝動脈栓塞化療和三維適形放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療對原發(fā)性肝癌的療效比較

龔巧英 李金高 康恭禮

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)發(fā)病率居世界第5位，死亡率居第三位，每年新增病例超過50萬人，死亡61萬左右(Hussain K,EI-Serag HB.Epidemiology,screening,diagnosis and)，我國肝癌死亡率已上升為癌癥死亡率的第二位[1]。肝癌早期手術(shù)治療后5年生存率可達(dá)90%以上，但因發(fā)病隱匿， 90%的患者確診時已經(jīng)喪失了外科手術(shù)治療的機(jī)會[2]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療及栓塞(transcatheter hepatic arterial chmoembolization,TACE)通過栓塞腫瘤供血動脈達(dá)到使腫瘤壞死目的，同時抗腫瘤藥物在局部緩慢是否起到化療作用，是目前中晚期原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的首選療法[3～5]。三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)具有定位準(zhǔn)確，靶區(qū)內(nèi)劑量高，而靶區(qū)外組織損傷小等特點(diǎn)，在肝癌中得到了廣泛應(yīng)用。我們從2005年8月～2011年8月，應(yīng)用肝動脈化療栓塞聯(lián)合三維適形放療治療48例原發(fā)性中晚期肝癌患者，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年8月～2011年8月，我們收治了48例不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的原發(fā)性肝癌病例。患者年齡31～60歲，中位年齡44歲，其中男性36例，女性12例，男女比為3∶1。根據(jù)最新中國抗癌協(xié)會專業(yè)委員會2001年通過的“原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)”確診。其中經(jīng)組織學(xué)(細(xì)胞學(xué))檢查證實(shí)的原發(fā)性肝癌有5例。以上病例均根據(jù)增強(qiáng)CT和(或)MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行臨床分期，無明顯骨髓抑制和肝腎功能損害。肝臟腫瘤為單發(fā)者17例，多發(fā)者21例。腫瘤直徑為3～16 cm，中位值為7.3 cm，直徑>8 cm者12例，≤8 cm者26例。48例患者隨機(jī)分為TACE組和TACE聯(lián)合3DCRT組。TACE組，單純行TACE治療4次；TACE聯(lián)合3DCRT組，接受2次TACE治療后2周開始行3DCRT治療。

1.2 治療方法

TACE治療：采用Seldinger方法，經(jīng)股動脈插管，先行肝動脈造影，然后超選至靶動脈，先經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物，然后用碘油乳劑行栓塞。化療藥物包括順鉑，氟尿嘧啶和阿霉素。兩次TACE治療間隔1個月。3DCRT治療：2次TACE治療后間隔2周行3DCRT治療，患者取仰臥位，以真空墊做體膜固定，并做好激光燈標(biāo)記；治療體位行CT掃描，CT掃描資料傳送至三維適形治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)，大體腫瘤體積(GTV)由2名放療醫(yī)師在CT圖像上共同勾畫，PTV(計劃靶體積)為GTV外擴(kuò)1～1.5 cm。由于治療目的多為姑息性，危機(jī)器官包括正常肝組織、十二指腸、胰腺、腎臟、胃、肺和脊髓等，劑量不超過其耐受劑量。 90%～95%等劑量線包繞PTV，照射總劑量為40或60 Gy，1次/天，3～5次/周，2～5 Gy/次。治療過程中給予保肝治療，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，并及時給予對癥治療。治療后復(fù)查彩超、CT或MRI以判斷療效。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

按WHO腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)評定近期療效，以3年內(nèi)生存率為指標(biāo)評價遠(yuǎn)期療效。近期療效標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(CR)，腫瘤完全消退至少維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)，腫瘤體積消退50%至少維持4周且無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)，腫瘤體積消退<50%或增大>25%；進(jìn)展(PD)，腫瘤體積增大25%或出現(xiàn)新的病灶。CR+PR為有效率(RR)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

生存時間計算采用Kaplan-Meirer法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

放療結(jié)束3個月后行腹部MRI、腹部CT或超聲檢查，根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行評價。TACE組：CR 0例，PR 13例，SD 8例，PD 3例，總有效率為54.17%。TACE聯(lián)合3DCRT組：CR 1例，PR 16例，SD 5例，PD 2例，總有效率為70.83%。

2.2 生存率

兩組患者1、2、3年生存率情況見表1。

表1 兩組患者生存率情況(%)

△為兩組比較，P<0.05

2.3 不良反應(yīng)

TACE組和TACE聯(lián)合3DCRT組患者均有不同程度乏力，惡心，食欲不振。部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高及白細(xì)胞、血小板水平下降，停止治療2～3周后可恢復(fù)。聯(lián)合3DCRT治療組中有3例患者放療后1周出現(xiàn)放射性肝炎，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

原發(fā)性肝癌(primary hepatic cancer,PHC)是我國常見高度惡性腫瘤之一，據(jù)衛(wèi)生部最近統(tǒng)計資料，我國自20世紀(jì)90年代以來，PHC的發(fā)病率已由惡性腫瘤的第三位上升到第二位，國內(nèi)每年有13萬患者死于肝癌；迄今尚無任何藥物靜脈給藥對肝癌有較好療效，預(yù)后差，手術(shù)療效最佳，但就診時患者僅10(有手術(shù)指征，其余只能行非手術(shù)治療。肝癌供血有3個特點(diǎn)： PHC中央?yún)^(qū)以肝動脈供血為主，周邊區(qū)域以門靜脈供血為主； PHC腫瘤血管缺乏平滑肌； PHC存在大量潛在的側(cè)枝循環(huán)。

介入治療中肝動脈化療栓塞(TACE)被認(rèn)為是不能切除的PHC的首選療法，對多灶性或彌漫性肝癌，TACE更是主要治療手段[6，7]。其近期療效較好，可使癌組織發(fā)生不同程度的壞死。但由于肝動脈栓塞后，腫瘤門靜脈血供的增加和側(cè)枝循環(huán)的建立，單純的TACE治療難以完全中止腫瘤血供和殺滅所有癌細(xì)胞尤其在腫瘤的周邊，因此，TACE后常有癌細(xì)胞殘留，成為日后復(fù)發(fā)的根源；且多次TACE后可使腫瘤產(chǎn)生耐藥性和肝功能受損。

肝臟組織對放射的耐受性差，而小劑量的常規(guī)外照射對肝癌的治療作用又極為有限，故長期以來肝臟被列為不宜放射治療的器官。三維適形放射治療(3DCRT)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了提高腫瘤照射劑量，同時減低了正常肝組織的照射劑量，使放射治療在肝癌治療中的地位日益提高。研究結(jié)果表明，3DCRT后肝癌細(xì)胞的端粒酶活性降低，說明放射線能通過某種機(jī)制使端粒酶活性受抑制，從而使肝癌細(xì)胞死亡。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)局部照射治療PHC是安全有效的，且多變量分析表明，照射劑量是惟一影響有效率的因素，雖然劑量增加后并發(fā)癥亦有增加，但均在耐受范圍之內(nèi)。3DCRT通過改善劑量分布，提高了靶區(qū)的照射劑量，減少了周圍正常組織的受照范圍，用于PHC的治療，可提高腫瘤局部控制率[8，9]。

已有報道證實(shí)TACE治療聯(lián)合3DCRT可以改善生存率[10，11]。認(rèn)為近期緩解率優(yōu)于單純TACE治療可能與以下因素有關(guān)：①TACE加放射治療有助抑制TACE治療后的殘存腫瘤細(xì)胞，提高局部控制率及遠(yuǎn)期效果；②動脈化療使腫瘤細(xì)胞周期同步化利于放療對癌細(xì)胞的殺滅，且栓塞劑中所含化療藥物滯留肝腫瘤內(nèi)，為后續(xù)3DCRT起增敏作用，促進(jìn)腫瘤壞死；③TACE殺滅大量癌細(xì)胞，促使殘存的非增殖期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，乏氧細(xì)胞發(fā)生再充氧，有助于減輕放療的負(fù)荷并提高敏感性；④放療與化療交替進(jìn)行，能對同一腫瘤中不同亞群細(xì)胞發(fā)生作用，且動脈化療使腫瘤細(xì)胞周期同步化，減少腫瘤細(xì)胞對治療的抗拒性，有利于放射治療的殺滅；⑤對于一些少血供腫瘤而乳化碘油充盈不良者，3DCRT可針對此部位，提高放射劑量，提高腫瘤局部控制率；⑥ TACE后行3DCRT使腫瘤內(nèi)碘油和藥物儲留時間明顯延長，避免了反復(fù)用TACE治療，使肝功能嚴(yán)重受損害。本研究TACE組和TACE聯(lián)合3-DCRT組有效率分別為54.17%和70.83%。TACE組1、2、3年生存率分別是58.33%、33.33%、16.67%；而TACE聯(lián)合3-DCRT組1、2、3年生存率分別是79.17%、54.17%、25.00%。提示TACE聯(lián)合3-DCRT可顯著提高肝癌治療療效，并能延長患者3年生存率，這與文獻(xiàn)報道的一致[12]。

因肝癌在CT圖像上呈低密度影或有肝內(nèi)播散或多原發(fā)灶，許多影像表現(xiàn)界限不清晰，TACE后，碘油沉積于腫瘤，使平時CT不能發(fā)現(xiàn)的腫瘤和腫瘤邊界顯示清晰，有利于腫瘤GTV的勾畫，同時也便于放療計劃的驗(yàn)證。TACE有可能消滅或抑制肝內(nèi)已存在的播散灶或多個原發(fā)灶，從而提高治療后生存率。

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