吉西他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察

肖正紅 張 敏 王春燕 丁 巖 劉寅霞

肺癌是當今常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌占80%以上，而非小細胞肺癌患者一半左右為65歲以上的老年人。我國老年肺癌發病率已經超過世界男性平均水平[1，2]。老年患者確診時大多為晚期，失去手術機會。化療是治療晚期非小細胞肺癌重要手段，過去我們常用單藥化療治療老年患者[3]，不良反應雖然小，但療效也受影響。近年來聯合順鉑方案已作為治療晚期非小細胞肺癌的一線方案。但是，由于順鉑明顯的消化道反應及其腎毒性，限制了其廣泛應用。奧沙利鉑(oxaliplatin)作為第三代鉑類，副反應較小，與順鉑無交叉耐藥性。我科于2005年1月至2009年4月采用奧沙利鉑代替順鉑聯合治療46例老年晚期非小細胞肺癌，并對其進行臨床觀察，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

46例患者均經病理或細胞學檢查證實為晚期非小細胞肺癌，已失去手術機會；近1個月來未接受放、化療；有可測量的客觀觀察指標；KPS評分70分以上；治療前肝功能、腎功能、血常規、心電圖基本正常。其中男性35例，女性11例，年齡65～80歲，中位年齡70歲。腺癌24例，鱗狀細胞癌19例，腺鱗癌3例。按WHO于1997年國際肺癌TNM分期：ⅢB期31例，Ⅳ期15例。初治8例，復治38例。復治患者均使用過含順鉑或卡鉑方案。

1.2 治療方法

吉西他濱 800 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1、8天；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天。每21天為1個周期。化療期間給予止吐支持治療，化療后如白細胞低于3.0×109/L則應用重組人粒細胞集落刺激因子。治療2個周期以上者方可參與療效評價。

1.3 標準評價

按照WHO制定的實體瘤化療療效統一評價標準來進行療效評價，為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率=[(CR+PR)/全部病例數]×100%。疾病控制率=[(CR+PR+SD)/全部病例數]×100%。腫瘤進展時間定義為自接受治療至患者病情進展。生存質量判定內容包括：KPS評分、癥狀改善、體重等體征的變化。不良反應評價按照WHO抗癌藥物毒性分級標準，分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學分析

分類資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。生存時間按月計算，為開始應用方案治療至死亡或末次隨訪。采用乘積限估計法計算生存概率和生存率。使用統計軟件包SPSS11.0完成統計分析。

2 結果

2.1 臨床療效

46例患者共接受129個周期方案化療，平均每個患者2.8周期。46例可評價療效。全組無CR患者，PR 19例，SD 20例，PD 7例,總有效率41.3%，疾病控制率84.8%。其中在38例使用過順鉑或卡鉑的復治患者中，14例達PR，11例達SD，有效率為36.8%(14/38)，疾病控制率為65.8%(25/38)。初治8例患者中，PR 5例，SD 3例，有效率為62.5% (5/8)，疾病控制率為100%(8/8)。

2.2 生存質量

化療前后，KPS評分增加≥10分者8例(14.3%)，無變化者30例(53.6%)。

2.3 生存率

隨訪至2011年2月，最長隨訪36個月。中位腫瘤進展時間7.5個月，中位生存期10.5個月。1年生存率59.0%，2年生存率35.1%。最長達28個月。

2.4 不良反應

全組主要的不良反應是骨髓抑制、消化道反應及神經毒性等。全組出現Ⅲ度以上的不良反應主要為白細胞下降(6.5%)、血小板下降(8.7%)及惡心、嘔吐(4.3%)。未出現明顯中性粒細胞減少性發熱。有30.4%的患者合并手足麻木等末梢神經毒性，多在1～2周內恢復。個別患者出現一過性肝功能輕度異常，其余均為I～ Ⅱ度不良反應，見表1。

表1 46例老年晚期非小細胞肺癌患者的不良反應(例，%)

3 討論

一些非小細胞肺癌患者由于年齡大、全身狀況差和(或)多臟器的轉移，往往不能耐受以順鉑為基礎的化療。奧沙利鉑為二氨環己烷的鉑類化合物，是第三代鉑類，為細胞周期非特異性藥物。奧沙利鉑與順鉑相同之處均是以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA鏈形成交聯，阻斷其復制和轉錄；不同之處在于，它能與DNA在15 min內完成全部結合。奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥性，但在非小細胞肺癌中應用較少。吉西他濱化學名為2,2,-二氟脫氧胞嘧啶核苷，為核苷酸還原酶抑制劑，抑制DNA的合成。吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝藥物，主要作用于s期細胞，可阻止G。期向s期轉化[4]。奧沙利鉑、吉西他濱在非小細胞肺癌治療中均是有效的藥物，兩者之間有協同作用，兩者的聯合在減少化療毒性方面亦有益處[5]。

吉西他濱聯合順鉑一線治療進展期和晚期非小細胞肺癌的有效率為30%～40%，中位生存期為8～10個月，1年生存率為35%左右。本組吉西他濱聯合奧沙利鉑治療老年晚期非小細胞肺癌46例，有效率與吉西他濱聯合順鉑方案一線治療非小細胞肺癌的有效率相當。另外38例使用過順鉑或卡鉑的復治患者證實了吉西他濱聯合奧沙利鉑方案對順鉑治療過的非小細胞肺癌患者也有一定療效。本組最長隨訪36個月，中位腫瘤進展時間 7.5個月，中位生存期 10.5個月，1年生存率為59.03%，2年生存率為35.07%。與吉西他濱聯合順鉑方案相比，該方案對生存可能有較大益處，值得進一步研究。

在不良反應方面，未見明顯血小板減少性出血。另外，本組未發生Ⅲ度以上的神經學毒性，本組所有的Ⅲ度以上毒性反應通過對癥處理后均能較快好轉，未出現明顯危及生命情況。說明即使在行為狀態較差的患者中，該方案也能很好耐受。在生存質量方面，該方案使絕大部分患者的生活質量至少能維持原狀，部分患者能有改善，起到了姑息的作用。該方案的不良反應輕，對生活質量影響不大，有利于患者接受進一步的治療，從而延長了患者的生存。

總之，吉西他濱聯合奧沙利鉑的化療方案治療老年晚期非小細胞肺癌有較好的療效，不良反應可耐受，對于65歲以上的老年患者適用。該方案在維持或改善生存質量以及延長生存方面有較明顯的優勢，值得臨床進一步研究及推廣應用。

[1] Ferlay J,Autier P,Boniol M,et al.Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2006〔J〕.Ann Oncol,2007,18：581.

[2]石遠凱.肺癌診斷治療學〔M〕.北京：人民衛生出版社，2008：1～9.

[3] 李 田，于力克.異長春花堿單藥化療高齡晚期非小細胞肺癌〔J〕.中國癌癥雜志，2001，11(6)：525.

[4]周際昌主編.實用腫瘤內科學〔M〕.第2版.北京：人民衛生出版社，2003：280～397.

[5] Franciosi V，Barhieri R，Aitini E，et al.Gemcitahine and oxaliplatin：a safe and active regimen in poor prognosis advanced non-small cell lung cancer patients〔J〕.Lung Cancer，2003，41(1)：101.