四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的meta分析

周自廣， 宋云煥 (鄭州市第一人民醫院皮膚科， 鄭州 450004;鄭州市第一人民醫院婦產科;通訊作者，E-mail:zzg00669@6.com)

四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的meta分析

周自廣1， 宋云煥2*(1鄭州市第一人民醫院皮膚科， 鄭州 450004;2鄭州市第一人民醫院婦產科;*通訊作者，E-mail:zzg2006619@126.com)

目的 評價四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的有效性及安全性。 方法 計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE，EMBASE和CBM，納入所有關于四價HPV疫苗的隨機對照試驗，由兩名研究者獨立提取資料并進行方法學質量評估，試驗數據的統計分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 4.2軟件。 結果 共納入3項隨機對照試驗(RCT)，包括11 450例女性，meta分析結果顯示:疫苗接種組尖銳濕疣的發病率明顯低于對照組，差異有統計學意義。主要不良反應較輕微，嚴重不良反應在疫苗組和對照組保持均衡。 結論 四價HPV疫苗預防尖銳濕疣安全有效。

四價HPV疫苗; 尖銳濕疣; 隨機對照試驗;meta分析

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是一種由人類乳頭瘤病毒(HPV)引起的性傳播疾病，其中90%以上與 HPV6，11，16，18 型感染有關［1］。由于目前尚無特異抗HPV的方法，故本病的治療主要是運用物理及化學的方法去除肉眼可見的疣體，但這些治療同時也存在比較嚴重的副作用(如潰瘍、瘢痕等)及較高的復發率。近年以HPV感染為出發點研制HPV疫苗成為熱點，2006年6月8日，Merck公司開發的四價 HPV6，11，16，18疫苗 Gardasil獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，旨在預防由這些亞型HPV引致的宮頸癌及尖銳濕疣。本研究旨在對四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的有效性及安全性進行系統評價。

1 資料及方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 健康人群，入組時對相關類型HPV呈血清反應陰性和聚合酶鏈反應(PCR)陰性，入組后分為疫苗接種組與對照組。

1.1.3 干預措施 試驗組接種四價HPV疫苗，對照組使用安慰劑。

1.1.4 結局指標 尖銳濕疣的發病率。

1.2 檢索策略 計算機檢索 Cochrane圖書館(2010年第1期)、Cochrane協作網隨機對照試驗數據庫、MEDLINE(1966－2010)、EMBASE數據庫(1974－2010)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978－2010)。檢索詞:human papillomavirus vaccine and quadrivalent，限定為隨機對照試驗。

1.3 文獻評價 由兩名研究者用統一的表格獨立進行納入文獻質量評估和交叉核對。如遇分歧通過討論或咨詢第三人解決。各研究的方法學質量分析按照:①是否正確采用隨機分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正確實施;③是否報道失訪情況;④分配隱藏情況;⑤是否采用意向性分析進行質量評價。

1.4 統計學分析 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane協作網提供的RevMan 4.2軟件進行meta分析，否則采用描述性分析。采用卡方檢驗分析各試驗結果間的統計學異質性，以P≤0.05為檢驗水準;當各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型進行合并分析;如研究間存在統計學異質性時，盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床異質性和方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。納入的計數資料計算相對危險度(RR)、疫苗效力(VE=1－RR)及95%可信區間(95%CI)。

2 結果

2.1 入選試驗基本情況 共檢索文獻46篇，通過閱讀題目和摘要，初步納入相關文獻12篇，進一步閱讀全文，又排除9篇，最終3篇文獻［2－4］符合納入標準。3篇文獻均為隨機對照、雙盲、多中心臨床試驗，共納入11 450位女性，年齡15－26歲，受試者分別于入組第1天、第2個月、第6個月肌注四價HPV疫苗或安慰劑(見表1)。

表1 各納入研究的基本情況Tab 1 The general information of enrolled studies

2.2 試驗方法的質量評估 3篇文獻所采用的隨機方法恰當，均為雙盲，并具體描述了剔除與退出的數量和理由，按Jadad量表評分3篇文獻均為5分，屬高質量研究。僅有1篇文獻［3］分配隱藏恰當，另2 篇［2，4］未述及(表 1)。

2.3 療效分析 三項研究［2－4］均報告了尖銳濕疣的發病情況，主要采用符合方案數據分析(per-protocol population，PP)疫苗的療效，同時三項研究還應用了意向性分析(intention-to-treat，ITT)。

在PP人群中，疫苗組無一例發生尖銳濕疣，而安慰劑組分別有48例、3例和45例發生了尖銳濕疣。3項研究異質性檢驗P=0.32，表明各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行合并分析(圖1)。合并效應量 RR 為 0.02［95%CI(0.00，0.08)］，P＜0.000 01，表明疫苗接種組尖銳濕疣的發病率低于對照組，疫苗保護效果為98%［95%CI(92% －100%)］(表2)。

圖1 四價HPV疫苗與安慰劑比較的meta分析Fig 1 Meta-analysis of quadrivalent HPV vaccine versus placebo

表2 HPV疫苗接種3－5年后對尖銳濕疣的保護效果Tab 2 Protective effect of HPV vaccine on condyloma acuminatum after vaccination for 3－5 years

在ITT人群中，疫苗組共有37例發生尖銳濕疣，安慰劑組分別有86例、4例、82例發生尖銳濕疣。meta分析合并 RR 為 0.22［95%CI(0.15，0.31)］，P＜0.000 01，差異有統計學意義(圖1)。疫苗保護效果為78%［95%CI(69% －85%)］(表2)。

2.4 不良反應 疫苗接種組最常見的不良事件是與注射部位有關的不良反應，如局部紅腫、疼痛以及麻木等，多為輕度。系統不良反應報道最多的有頭痛、眩暈、體溫升高、疲乏、肌痛及胃腸道反應等，大多為輕中度。嚴重不良反應少見，無與疫苗相關的死亡報道。

3 討論

尖銳濕疣是一種由HPV引起的性傳播疾病，國外發病率占性病的第2位，國內發病率僅次于非淋菌性尿道炎和淋病，占性傳播疾病的第3位［5］。本病與生殖器癌的發生有一定的關系，故積極有效的治療具有重要意義。目前的治療主要包括咪喹莫特、鬼臼毒素局部外用及冷凍、激光、電外科和手術切除等［6］，但這些治療同時也存在比較嚴重的副作用(如潰瘍、瘢痕等)及較高的復發率。因此，以HPV感染為出發點，在全世界范圍內使用HPV預防性疫苗可能是防治HPV感染的最好辦法。

本次研究系統評價了四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的有效性及安全性。共納入3個RCT，包括11 450位女性，受試者分別肌注四價HPV疫苗或安慰劑，隨訪時間為3－5年。結果顯示:在PP人群中無一例發生尖銳濕疣，而安慰劑組有96例發生了尖銳濕疣，疫苗接種組尖銳濕疣的發病率低于對照組，疫苗保護效果為98%［95%CI(92% －100%)］。四價HPV疫苗最常見不良事件是局部紅腫、疼痛及麻木等反應，多為輕度，嚴重不良反應少見，無與疫苗相關的死亡報道。

總之，四價HPV疫苗預防相關類型HPV引起的尖銳濕疣安全有效。但本研究尚存在以下問題:①四價HPV疫苗最主要的目的是預防宮頸癌，尖銳濕疣是第二考慮。但生殖系統HPV感染主要通過性行為傳播，男性是否有必要接種?②四價HPV疫苗對于未感染的年輕人群有效，對已感染者有無治療作用?③3項研究僅納入15－26歲女性，目標人群以外人群是否適宜接種?安全性如何?④預防性HPV疫苗的保護持續時間?遠期療效如何?今后尚需更多的大規模的臨床試驗以進一步證實。

［1］ Burchell AN，Winer RL，Franco EL，et al.Chapter 6:Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection［J］.Vaccine，2006，24(Suppl 3):S52 － S61.

［2］ Garland SM，Hernandez-Avila M，Wheeler CM，et al.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases［J］.N Engl J Med，2007，356(19):1928 －1943.

［3］ Villa LL，Costa RL，Petta CA，et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up［J］.Br Cancer，2006，95(11):1459 －1466.

［4］ Perez G，Lazcano-Ponce E，García PJ，et al.Safety，immunogenicity，and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6，11，16，18)L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women［J］.Int J Cancer，2008，122(6):1311 － 1318.

［5］ 倪容之，劉玉峰.現代皮膚性病治療學［M］.北京:人民軍醫出版社，2005:693.

［6］ Centres for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006.Human papillomavirus infection［J］.MMWR，2006，55(RR －11):62 －67.

Efficacy and safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine for preventing condyloma acuminatum:a meta analysis

ZHOU Zi-guang1，SONG Yun-huan*(1Dept of Dermatology，First People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450004，China;2Dept of Gynecology and Obstetrics，First People’s Hospital of Zhengzhou;*Corresponding author，E-mail:zzg2006619@126.com)

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of prophylactic quadrivalent human papillomavirus(HPV)vaccine in the prevention of condyloma acuminatum.MethodsBy searching Cochrane library，MEDLINE，EMBASE，CBM，the randomized controlled trials(RCTs)about prophylactic quadrivalent HPV vaccine were included.Two researchers independently reviewed the data and assessed the quality.The data were inputted and analyzed by RevMan 4.2 software.ResultsThree randomized controlled trials(RCT)involving 11 450 women met the inclusion criteria.The meta analysis showed that the incidence of condyloma acuminatum was significantly lower in quadrivalent HPV vaccine group than in control group.The majority of adverse events were minor.The incidence of serious adverse events was balanced between vaccine group and control group.ConclusionQuadrivalent HPV vaccine is effective and safe in preventing condyloma acuminatum.

quadrivalent human papillomavirus vaccine;condyloma acuminatum;randomized controlled trial;meta analysis

R752.53

A

1007 －6611(2011)01 －0081 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.022

周自廣，男，1975－03生，碩士.

2010－10－26］