丁苯酞軟膠囊對急性大面積腦梗死患者血清神經元特異性烯醇化酶水平的影響

崔家輝 白 鷹 唐 偉 王 怡

（大連大學附屬新華醫院神經內一科，遼寧大連116021）

大面積腦梗死為頸內動脈主干、大腦中動脈主干或皮層支的完全性卒中，具有起病急驟、進展迅速、病情危重、致殘致死率高特點。目前得到廣泛認同的治療方法是早期恢復血流的溶栓治療，由于溶栓時間窗較嚴格，因此對已經失去溶栓治療機會的患者來說，神經保護治療就顯得尤為重要。我們前期研究表明，NSE水平可作為急性大面積腦梗死早期診斷、判斷病情、評估預后的敏感指標[1]。丁苯酞軟膠囊具有保護線粒體的功能，它能夠在腦缺血病理的多個環節發揮作用，尤其對缺血性腦卒中有較強的治療作用。本文對急性大面積腦梗死患者使用丁苯酞軟膠囊治療，并對其血清NSE水平進行監測，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所選病例均為2006年9月～2010年10月的入院治療的患者，發病7d內入院，所有入選病例均符合全國第四屆腦血管病會議（1995）修定標準，全部病例均經影像學檢查、頭顱CT或MRI檢查證實。大面積腦梗死的定義為：面積同側半球的1/2或1/3；或跨兩個腦葉以上者；直徑在4cm以上；總面積在20cm2以上者視為大面積腦梗死。排除腦出血及嚴重心功不全、腎功能不全者，嚴重肺感染、肝功異常、既往無心肌梗死、肝臟、腎臟、肌肉、腫瘤病史；將80例患者隨機分為兩組，每組40例；其中治療組男21例，女19例，年齡45～78歲，平均（64.2±13.8）歲，合并高血壓35例，冠心?。ㄐ慕g痛）6例，糖尿病12例；對照組男22例，女18例，年齡47～80歲，平均（65.7±10.3）歲，合并高血壓34例，冠心病6例，糖尿病10例，兩組患者之間年齡經統計學處理后差異無顯著性（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組用疏血通注射液6mL+0.9%氯化鈉250mL靜脈滴注，1次/d；口服阿司匹林腸溶片0.1g，1次/d；阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d。根據病情使用預防應激性潰瘍、抗感染、降血壓、降血糖藥和脫水劑，保持水、電解質及酸堿平衡治療。丁苯酞組為對照組加用丁苯酞軟膠囊口服200mg，3次/d，持續治療10d。

1.3 觀察指標

以實驗室指標為主，即患者空腹時測血清中NSE的含量。

1.4 檢測方法

分別采集兩組患者治療前及治療10d后急診或入院時的靜脈血5ml，立即于20min內離心取上清液，置-70℃冰箱保存待測。另對18例對照組患者和15例丁苯酞治療組發病36h入院并存活的患者，分別于發病后36h、72h、120h和168h按上述方法收集標本。NSE試劑盒均由瑞典CanAg Diagnostics AB提供。采用酶聯免疫吸附法測定，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書要求進行。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清NSE水平比較

丁苯酞治療組和對照組在治療前血清NSE水平二者間無顯著性差異。在連續治療10d后，兩組NSE水平較治療前均有下降，且丁苯酞治療組低于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后血清NSE水平比較（±s，U/L）

表1 兩組治療前后血清NSE水平比較（±s，U/L）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 治療前 治療后對照組（n=40） 40.54±11.39 37.69±10.89丁苯酞治療組（n=40） 41.21±11.87 21.66±9.54*

2.2 發病36h入院的患者血清NSE動態變化

對33例發病36h入院的患者采用動態觀察方法，顯示對照組隨著發病時間的延長，血清NSE的含量也逐漸升高，其中NSE含量于發病后第72小時達到峰值，而后逐漸下降；而丁苯酞治療組發病后 72h、120h、168h均低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

大面積腦梗死為頸內動脈主干、大腦中動脈主干或皮層支的完全性卒中，主要病因為高血壓、腦動脈硬化（60%）；心臟?。喊昴げ?、內膜炎、心律失常（25%～30%）；腦動脈炎：細菌、消毒、病毒、原蟲等引起的各種腦動脈炎（5%）。高血壓動脈硬化、冠心病伴房顫是老年人大面積梗死的主要原因，其病理變化為由于頸內動脈或在腦中動脈主干等大動脈急性阻塞引起廣泛性腦梗死，伴有明顯的腦水腫；顱內壓增高甚至發生腦疝，類似腦出血。腦梗死后中心區腦組織軟化、壞死，并開始液化，形成大的梗死區。在大面積腦梗死急性期，由于大血管的閉塞而引起以其支配腦組織區域腦血流減少，腦組織迅速進入缺血狀態，影像學可表現為血管支配區域腦組織缺血壞死，臨床多表現為意識不清、失語、偏癱及偏身感覺障礙。臨床癥狀重、并發癥多、預后差。意識障礙重；輕則嗜睡，重則昏迷，1～2d加重，生命指征不穩，出現高顱壓綜合征，嚴重時出現腦疝癥狀，局灶癥狀重，癱瘓、感覺障礙、失語、精神障礙等，并發癥多，肺炎、內臟綜合征、MOF預后差，死亡率（30%）、致殘率高。

腦缺血再灌注的過程中導致大量的自由基產生，造成脂質過氧化，從而導致神經元損傷甚至腦細胞死亡[2]。腦缺血再灌注時，自由基對神經元的損傷可能與下列機制有關：①損傷血管內皮細胞，造成血管內皮細胞通透性增加，破壞血腦屏障[3]。②磷脂被降解，主要是細胞膜、細胞器膜的不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應，導致細胞生物膜變性，失去功能。③神經元細胞膜結構的改變使得細胞膜對Na+、Ca2+以及其他大分子物質的通透性增加，使腦細胞水腫進一步加重。④破壞的線粒體，使能量生成產生障礙；溶酶體裂解并釋放出使神經細胞自溶的溶酶。⑤促進缺血腦組織釋放興奮性氨基酸，加速神經元的壞死。

NSE是定位于腦灰質神經細胞中樞神經系統特異的蛋白質，是腦缺血后神經元損傷的一種重要指標。動物研究實驗表明，腦脊液（CSF）中NSE可用來判斷腦梗死急性期腦損傷程度，如CT、磁共振成像等現代影像學技術是不能代替的[4]。血清中NSE的水平含量可能與腦損傷的程度有關，檢測NSE可一定程度上反應腦梗死急性期神經元的損傷程度。臨床研究表明，腦梗死患者的血清與CSF中NSE水平較對照組明顯升高，且NSE的改變與CT所示的梗死面積呈正相關[5]。Barone等[6]觀察到在腦缺血前NSE僅存在于神經元胞質中，缺血后梗死區的NSE便彌散分布到細胞間隙中，在對側大腦半球的血管內也出現了NSE，原因是NSE從缺血損傷的神經元漏出后經過血腦屏障進入體循環，因此在外周血中也能測定到NSE。

表2 發病36h入院的患者血清NSE動態變化（χ±s，U/L）

作為新型抗腦缺血藥物，丁苯酞軟膠囊是一類人工合成的消旋體，活性成分為dl-3-正丁基苯酞，與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結構相同。由于缺血性腦損傷是一個多基因、多靶點、多個病理機制參與的過程，十分復雜。動物藥效學研究顯示，丁苯酞軟膠囊可阻斷缺血性腦卒中導致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，減輕腦水腫，抑制神經細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用，可能與以下藥理作用有關：（1）選擇性抑制花生四烯酸（AA）及其代謝物介導的多種病理生理過程，提高腦血管內皮NO和人前列環素（PGI2）的水平，從而解除微血管痙攣、抑制血小板聚集[7]。（2）丁苯酞軟膠囊直接作用于缺血區腦線粒體，保護線粒體功能與結構，增加腦內ATP和磷酸肌酸水平，增強腦組織對長時間缺血耐受性，調整腦缺血狀況下腦能量的代謝平衡，從而使自由基的生成減少，縮小梗死面積，減輕腦水腫，使腦缺血區的血流量加大，修復腦缺血后神經功能的缺損[8]。（3）本品有重構缺血區微循環、改善側支循環、增加微血管數量、保持微血管結構形態相對完整、增加缺血區灌注、減少梗死后出血的作用[9]。同時還可能通過抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，提高抗氧化酶活性等機制而產生腦保護作用，從而保護神經元，修復神經功能。

本研究結果顯示，在治療前NSE水平上，治療組與對照組二者無顯著性差異（P＞0.05）。治療10d后NSE水平較治療前均有下降，治療組低于對照組（P＜0.05）。對33例發病36h入院的患者采用動態觀察方法，顯示對照組隨著發病時間的延長，血清NSE的含量也逐漸升高，其中NSE含量于發病后第72小時達到峰值，而后逐漸下降。而采用丁苯酞的治療組在發病后72h、120h、168h NSE的含量均低于對照組說明丁苯酞能夠減輕腦缺血及再灌注的損傷，起到保護神經元的作用。

丁苯酞軟膠囊可能通過多途徑保護神經元，修復神經功能，大面積腦梗死后腦組織中的神經元受到一定程度的損傷，丁苯酞可能對急性大面積腦梗死患者有益。

[1]唐偉，白鷹，王卓爾.急性大面積腦梗死患者血清神經元特異性烯醇化酶、S100蛋白含量的變化[J].中國老年學雜志，2008，1：81-82.

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