替羅非班治療急性心肌梗死患者發生血小板減少癥的臨床分析

杞虹 張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍

替羅非班治療急性心肌梗死患者發生血小板減少癥的臨床分析

杞虹 張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍

目的 探討急性心肌梗死患者應用替羅非班期間發生血小板減少癥的臨床特點、處理及預后。方法 2005年 4月至 2010年 6月,341例接受替羅非班治療的急性心肌梗死征患者中,發生 5例生血小板減少癥,發生率為 1.47%。5例患者中,4例為男性,年齡 45～78歲。1例為女性,年齡為 72歲。回顧性分析 5例患者的相關臨床情況。結果 5例患者發生血小板減少的時間為接受替羅非班治療后的血小板減少癥 2～12 h,血小板最低值在 (10～81)×109之間,其中重度 1例,極重度 1例。停用替羅非班 24～144 h后血小板計數值恢復正常。其中 3例發生出血并發癥;無需要輸血小板和輸紅細胞的病例,未發生再梗死及死亡。結論 急性心肌梗死患者應用替羅非班過程中可以發生嚴重的血小板減少癥,雖然發生率相對較低,但在應用過程中仍需要加強監測。

血小板減少癥;替羅非班;急性心肌梗死;血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary synd rome,ACS)是目前常見的內科急危重癥,對于 ACS中急性心肌梗死患者的治療,急診行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是一種最重要的手段。ACS最主要的病理基礎是不穩定斑塊,所以血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑在 ACS的治療中亦是非常有用的藥物[1,2]。但是,在臨床應用中,存在一定的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑誘導血小板減少癥(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的發生率[3,4],值得臨床重視。國內替羅非班的臨床應用日益廣泛,但目前國人GIT的臨床報道資料非常缺乏。我們總結了近年來我科遇見的急性心肌梗死患者應用國產替羅非班后,發生血小板減少癥 5例的臨床資料,以期給臨床提供一些參考依據。

1 資料與方法

1.1 血小板減少癥的診斷[3,5]替羅非班應用 24 h內,發生血小板計數少于 100×109/L,小于 100×109/L定義為輕度,小于 50×109/L為重度,小于 20×109/L為極重度。

1.2 一般資料 2005年 4月至 2010年 6月,共 341例接受急診介入治療的急性心肌梗死患者應用替羅非班。其中 5例患者在應用替羅非班期間發生血小板減少癥,占總例數的2.12%。5例中男 4例,年齡在 45～78歲之間,1例為女性,年齡為 72歲。回顧性分析該 5例患者的相關臨床情況。

1.3 抗栓藥物的治療方案 ①在入院時頓服阿司匹林 300 mg和氯吡格雷 300mg,維持量為口服阿司匹林 100mg/d,氯吡格雷 75mg/d;②替羅非班(商品名:欣維寧,武漢遠大制藥)的使用方案是,介入手術開始前,以 10μg/kg的負荷量靜脈推注,之后靜脈持續滴注 0.15μg/(kg·min)共 36 h;③鞘管內推注肝素 70 IU/kg,術后皮下注射低分子肝素 5～7 d。

2 結果

5例患者中,梗死相關血管前降支 2例,右冠狀動脈 2例,左回旋支 1例。既往高血壓、吸煙、高血脂、肥胖和糖尿病等病史(詳見表 1)。5例患者均無 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和肝素接觸史;造影示單支病變 2例,雙支病變 2例,三支病變 1例;急診介入治療中均置入 1枚國產藥物支架,術后血流除 1例為 TIMI 2級外,其余均恢復TIMI 3級。5例患者均于造影結束后應用替羅非班,術中抗凝藥物均為普通肝素。術后皮下注射低分子肝素為依諾肝素。血小板減少癥發生的時間為接受替羅非班治療后 2.0～12.0 h,應用前血小板計數為(141～210)×109/L,應用后最低計數為(14～76)×109/L。其中重度血小板減少癥 1例,極重度血小板減少癥 1例,血小板計數最低為 14×109/L。所有患者發生血小板減少癥后,均立即停用替羅非班,發生重度和極重度的兩例患者同時停用了低分子肝素和抗血小板藥物。24 h重復計數血小板值,停用替羅非班 24～144h后,血小板均恢復至正常范圍(詳見表 2)。有 3例患者發生出血并發癥,分別為肉眼血尿、眼球結膜下出血和上臂皮下血腫。應用前后無明顯改變。住院期間無主要心臟腦血管事件(心絞痛、再發心肌梗死、中風及死亡)。血小板恢復至正常范圍后,患者均逐漸恢復雙重抗血小板治療。

表 1 兩組患者的基本特征

表 2 血小板減少情況

3 討論

本研究中,GIT的發生率為 1.47%,其中重度及以上的發生率為 0.59%,總的發生率與以往國外的報道相似,重度發生率似乎稍高[6,7]。EPIC研究結果則表明,發生 GIT的患者預后較差,死亡、心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術和再次介入治療的事件發生率明顯增高[8]。本研究中 3例患者發生了輕度的出血并發癥,但無不良心腦血管事件發生。但我們并不認為發生 GIT后,該類患者的各種風險不會增加。可能是本研究中病例偏少,同時較為幸運,沒有發生嚴重事件。實際上,因GIT不得不停用抗凝及抗血小板藥物后,支架內血栓形成的風險應該大為提高,值得引起高度重視。GIT的發生機制上,目前的研究顯示,自身免疫反應是重要原因[3、4]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以誘導血小板 GP受體構象發生變化,形成新的抗原決定基,被血漿中抗體識別和結合,被從循環中清除。研究發現在應用 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑依替非巴肽或替羅非班后,發生嚴重 GIT的患者血清中存在高滴度的相關IgG抗體,這證明替羅非班誘發的血小板減少癥可能與免疫反應有關[9]。當然,在臨床應用替羅非班的同時,幾乎均使用了不同的肝素制劑。在發生血小板減少時,一定要排除有肝素誘發血小板減少癥的發生。其中Ⅰ型肝素誘發血小板減少癥多發生于肝素應用后 24～48 h,且血小板計數的降低的程度較輕,一般仍在正常范圍內,低于 100×109/L者罕見。而Ⅱ型肝素誘發血小板減少癥雖較嚴重,但發生較晚,多在初次接觸肝素后的 4～14 d。而 GIT出現一般均在 24 h以內,停藥后恢復也較快,多于停藥 1～6 d后就可恢復至正常范圍[5,9]。本研究中,所有GIT患者血小板減少癥均在 12 h內出現,恢復較快,與Ⅰ型和Ⅱ型肝素誘導的血小板減少癥特點不符合,故臨床考慮為替羅非班所致。這就提醒臨床上應盡早復查血小板計數,最少在 24 h以內就應檢查,以便盡早發現GIT并有助于和肝素誘導的血小板減少癥鑒別。GIT發生后,血小板減少程度嚴重,而且發生了出血并發癥,在停用替羅非班的基礎上,實時停用肝素、阿司匹林和氯吡格雷等抗栓藥物也是非常必要的,如發生了重要臟器的出血,患者的預后將會非常差。本研究中,未對嚴重患者予以輸注血小板治療,但是否應予輸注以及使用促血小板生成的藥物來治療目前無法確定其有效性,國內外未見相關的循證醫學證據,這有待進一步的前瞻性研究來證實。

[1] Stone GW,Moliterno DJ,Bertrand M,et al.Impact of clinical syndrome acuity on the differential response to 2 glycoproteinⅡ b/Ⅲ a inhibitors in patients undergoing coronary stenting:the TARGET trial.Circulation,2002,105(20):2347-2354.

[2] Crouch MA,Napp i JM,Cheang KI.GlycoproteinⅡ b/Ⅲ a receptor inhibitors in percutaneous coronary intervention and acute coronary syndrome.Ann Pharmacother,2003,37(6):860-875.

[3] Dasgup ta H,B lankenship JC,Wood GC,et al.Thrombocytopenia complicating treatmentwith intravenousglycoproteinⅡb/Ⅲareceptor inhibitors:a pooled analysis.Am Heart J,2000,140:206-211.

[4] Huxtable LM,TafreshiMJ,Rakkar AN.Frequency and management of thrombocytopeniawith the glycop roteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists.Am JCardiol,2006,97:4262429.

[5] Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopeniawith the use of abciximab during percutaneous coronary intervention.J Interv Cardiol,2005,18:33-37.

[6] The RESTORE Investigators.Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockadewith tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acutemyocardial infarction undergoing coronary angioplasty.Circulation,1997,96:1445-1453.

[7] Plateletreceptor inhibition in ischemic syndromemanagementin patients limited by unstable sign and symptoms(PRISM-PLUS)study investigators.Inhibition ofthe platelet glycoproteinⅡ b/Ⅲ a receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wavemyocardial infarction.N Engl Med,1998,338:1488-1497.

[8] Berkowitz SD,Sane DC,Sigmon KN,et al.Occurrence and clinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing highrisk percutaneous coronary revascularization.Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications(EPIC)Study Group.JAm Coll Cardiol,1998,32:311-319.

[9] Bougie DW,W ilker PR,W uitschick ED,et al.Acute thrombocytopenia after treatmentwith tirofiban or eptifibatide is associatied with antibodiesspecific for ligand-occupied GPⅡb/Ⅲa.Blood,2002,100:2071-2076.

665600云南省瀾滄縣第一人民內一科(杞虹);云南省第二人民醫院心內科(張新金 李建美 洪云飛 陳姍姍)