鴉膽子油乳經(jīng)胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究

曾普華，蔣益蘭，蔡 美，潘敏求

（國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科，湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院/湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，湖南 長沙410006）

鴉膽子油乳經(jīng)胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究

曾普華，蔣益蘭，蔡 美，潘敏求

（國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科，湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院/湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，湖南 長沙410006）

目的 初步評(píng)價(jià)鴉膽子油乳經(jīng)胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床療效。方法 30例惡性胸腔積液患者經(jīng)胸腔內(nèi)置管引流排盡胸水，反復(fù)3次往腔內(nèi)灌注45℃生理鹽水800～1 000 mL，每次保留20 min后充分排盡，最后將45℃生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+鴉膽子油乳60 mL注入胸腔，與胸水引流后經(jīng)常溫生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+順鉑50 mg/m2胸腔灌注化療的30例進(jìn)行對(duì)照。每周1次，共治療2次。結(jié)果 治療組總有效率為86.7%，對(duì)照組總有效率為63.3%，兩組近期療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組生活質(zhì)量（Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分）治療后均較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其中治療組提高幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組較對(duì)照組毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯減少(P＜0.05)。結(jié)論 鴉膽子油乳經(jīng)胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液有效率高，能改善患者生存質(zhì)量，毒副反應(yīng)輕。

惡性胸腔積液；鴉膽子油乳；熱灌注

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)常常會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重呼吸循環(huán)障礙，甚至危及生命。因此，積極治療MPE是延長腫瘤患者生存期和提高生存質(zhì)量的有效措施之一。目前腔內(nèi)用藥已成為治療MPE的常用手段之一，而探討一種高效低毒的治療方法有著重要的臨床意義。我科采用胸腔內(nèi)置入中心靜脈導(dǎo)管引流聯(lián)合中藥鴉膽子油乳熱灌注治療MPE 30例，與常溫生理鹽水100 mL+順鉑50 mg/m2胸腔灌注化療30例進(jìn)行比較。現(xiàn)將方法及結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

60例患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為MPE，并經(jīng)胸片、胸部B超或CT證實(shí)合并中至大量單側(cè)胸腔積液者，Karnofsky（KPS）評(píng)分≥50分，生存時(shí)間>3個(gè)月。按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組各30例，其中治療組大量胸水27例，中量胸水3例；男17例，女13例；年齡 45～80 歲，平均（65±7.2）歲；原發(fā)病中肺腺癌16例，肺鱗癌3例，乳腺癌8例，淋巴瘤3例。對(duì)照組大量胸水26例，中量胸水4例；男18例，女12例；年齡 47～81 歲，平均（66±6.8）歲；其中肺腺癌 17例，肺鱗癌2例，乳腺癌9例，淋巴瘤2例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

所有患者在1個(gè)月內(nèi)均未接受過放、化療及胸腔積液處理；治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等正常，無明顯心肺功能障礙。

1.2 治療方法

60例患者均經(jīng)B超定位后常規(guī)操作下胸腔內(nèi)置入中心靜脈導(dǎo)管引流，在2～3 d內(nèi)持續(xù)、緩慢、間歇地排盡胸水。治療組經(jīng)導(dǎo)管灌注45℃生理鹽水,每次800～1 000 mL,保留 20 min，再接一次性60 mL注射器盡量抽凈胸腔灌洗液,如此反復(fù)3次行胸腔內(nèi)熱灌注,于最后一次排凈灌洗液,經(jīng)導(dǎo)管注入45℃生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+鴉膽子油乳60 mL后拔管。對(duì)照組在經(jīng)導(dǎo)管常規(guī)注入常溫生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+順鉑50 mg/m2行胸腔灌注化療后拔管。注藥后囑病人在2 h內(nèi)變換體位，以利于藥物與胸膜均勻接觸。每周1次，2次為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。出現(xiàn)毒副反應(yīng)行常規(guī)止嘔、水化、對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察項(xiàng)目

觀察治療前、治療后第4周末患者的胸片、B超檢查或CT及KPS評(píng)分變化。觀察兩組治療前、治療后第2周末血常規(guī)、肝腎功能以及注藥過程和注藥后1周內(nèi)是否出現(xiàn)惡心嘔吐、胸痛、發(fā)熱等毒副反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[1]

顯效(CR)：胸水消失，或僅有少量，癥狀消失維持至少4周；有效(PR)：胸水減少>1/2以上，癥狀改善，維持 4周以上不再需要抽液；無效(NC+PD)：治療后胸水仍繼續(xù)或迅速產(chǎn)生或減少<1/2，治療4周仍須再次抽液。總有效率為顯效和有效所占整體比例，生活質(zhì)量按KPS評(píng)分，毒副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

檢驗(yàn)水平a=0.05，應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Radit分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組近期療效比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近期療效比較 （例）

2.2 兩組治療前后KPS評(píng)分比較

治療前兩組KPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中治療組提高幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組治療前后KPS評(píng)分比較 （分，）

表2 兩組治療前后KPS評(píng)分比較 （分，）

注：與本組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.01。

組 別治療組對(duì)照組n 30 30治療前58.5±7.4 59.3±6.7治療后68.4±9.7*63.3±10.2*差值10.2±7.3△4.6±6.5

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后對(duì)照組毒副反應(yīng)發(fā)生率除發(fā)熱外均大于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 [例（%）]

3 討論

MPE指由惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腔積液，其產(chǎn)生的主要機(jī)制是腫瘤阻塞了壁層胸膜血管、淋巴管或轉(zhuǎn)移致縱隔淋巴結(jié)，使胸腔積液的回流吸收受阻，以及腫瘤直接侵犯和伴隨的炎癥，使毛細(xì)血管的通透性增加所致[2]。臨床上惡性腫瘤患者一旦出現(xiàn)MPE，即意味著病變已局部轉(zhuǎn)移或全身播散，病變已到晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)。而積液量往往較多，且發(fā)展迅速，使肺擴(kuò)展受到了機(jī)械性限制，影響心肺功能，易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，常常造成患者嚴(yán)重呼吸循環(huán)障礙，極大影響了患者的生存質(zhì)量，如不及時(shí)治療，可危及生命。惡性腫瘤患者并發(fā)MPE，其平均生存期大約為6個(gè)月[3]。因此，積極治療MPE是延長腫瘤患者生存期和提高生存質(zhì)量的有效措施。

胸腔穿刺引流是當(dāng)前治療MPE的常用方法[4]。其關(guān)鍵是盡量讓積液引流徹底后，行細(xì)胞毒性藥物及協(xié)同免疫制劑胸腔內(nèi)給藥，一方面使胸腔的壁層和臟層胸膜粘連增厚，降低其通透性，減少胸水滲出；另一方面，藥物能直接通過胸膜吸收進(jìn)入體循環(huán)，再隨血液到達(dá)腫瘤組織，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生“雙路治療”作用，達(dá)到控制MPE的目的。

近年來臨床報(bào)道較多的治療MPE藥物有順鉑、阿霉素、博來霉素等細(xì)胞毒性藥物及白介素-2、干擾素、短小棒狀桿菌、沙培林、高聚金葡素、胞必佳等生物制劑，還有欖香烯乳劑、鴉膽子油乳劑等中藥制劑。其中順鉑是目前應(yīng)用較多的腔內(nèi)給藥之一，其屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于S期、G2期，切斷拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合的DNA雙鏈，臨床主要用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌及惡性淋巴瘤等引起的MPE，其用藥后常出現(xiàn)消化道反應(yīng)、骨髓毒性的副反應(yīng)，常需止嘔、水化和營養(yǎng)支持治療。

鴉膽子油乳系苦木科植物DNA合成的果實(shí)，具有清熱解毒、殺蟲止痢、腐蝕贅疣、軟堅(jiān)散結(jié)等功能。其主要成分油酸能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，抑制細(xì)胞DNA合成及生長，選擇性破壞癌細(xì)胞膜和線粒體等膜性系統(tǒng)，使癌細(xì)胞變性壞死，而對(duì)正常細(xì)胞無損害；還具有改善機(jī)體免疫功能及骨髓干細(xì)胞造血作用。另外,鴉膽子油乳是由鴉膽子脂肪油與乳化劑合成，因其油乳滴與癌細(xì)胞有較好的親和力，長時(shí)間粘附在癌細(xì)胞周圍，使其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所吞噬，同時(shí)其在體內(nèi)的定向分布作用，使抗腫瘤藥物在該處有較高濃度，從而大大提高了抗腫瘤效果[5]。

熱灌注化療是當(dāng)前一種治療MPE的新方法，其優(yōu)點(diǎn):①通過熱直接殺滅癌細(xì)胞；②增強(qiáng)某些化療藥物的腫瘤滲透性(直接滲透深度可達(dá)5 mm)和細(xì)胞毒性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),提高患者生存率；③產(chǎn)生熱休克蛋白,誘發(fā)機(jī)體的特異性免疫,活化NK細(xì)胞,使DC細(xì)胞增多,促進(jìn)抗原的遞呈作用,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；④物理沖刷作用將滯留在體腔內(nèi)的癌細(xì)胞沖出體外；⑤可以提高用藥劑量,使腔內(nèi)抗癌的濃度大大高于體循環(huán)濃度,但不增加全身毒性；⑥由于水的流動(dòng)性比較好,可以充滿胸腔的每個(gè)角落,減少死腔,達(dá)到最佳治療效果[6]。

本研究治療組應(yīng)用胸膜刺激征較輕、相對(duì)高效低毒的鴉膽子油乳配合熱灌注治療MPE，臨床總有效率達(dá)86.7%，而對(duì)照組單用順鉑有效率63.3%，兩組近期療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組生活質(zhì)量（Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分）提高幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組較對(duì)照組毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯減少(P＜0.05)。本研究表明鴉膽子油乳經(jīng)胸腔熱灌注能較好地控制MPE，明顯改善患者生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)較輕，值得臨床進(jìn)一步推廣。

[1]吳一龍.肺癌多學(xué)科綜合治療的理論與實(shí)踐［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：281-282.

[2]孫 燕.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第5版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：770.

[3]王 東.腫瘤急癥治療學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2006：68-70.

[4]Stather DR,Tremblay A.Use of tunneled pleural catheters for outpatient treatment to malignant pleural effusions[J].Curr Opin Pulm Med,2007,13(40:328～333.

[5]謝艷萍，聶 森，王 飛，等.鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2007,8（12）:809-810.

[6]顧勤花.胸腔熱灌注化療研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2006,5（11）：634.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical study of kosum grease emulsion via perfusion for malignant pleural effusion

ZENG Pu-hua,JIANG Yi-lan,CAI Mei,PAN Min-qiu
(Affiliated Integrated Chinese and Western Hospital,TCM University of Hunan,Changsha,Hunan 410006,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of kosum grease emulsion via perfusion for the malignant pleural effusion.Methods 30 patients with malignant pleural effusion were drained with the chest drainage tube,then,the normal saline 800～1000 mL at 45 ℃ was instilled,after retaining 20 minutes,the saline was drained fully,repeated 3 times,and in the final time,the 45℃saline 100 mL+Dexamethasone 15 mg+kosum grease emulsion 60 mL was instilled into the chest,which was compared with that30 patients treated with pleural chemotherapy,after pleural drainage,the warm saline 100 mL+dexamethasone 15 mg+cisplatin 50 mg/m2was instilled,1 time 1 week,total twice.Results The total effective rate was 86.7%in treatment group,63.3%in control group(P=0.030);according to Karnofsky standard score,the life quality of patients in both groups was improved after treatment(all P=0.001);in which,the patient in treatment were more obvious(P=0.002);the incidences of side effects in treatment group were significantly reduced than that in control group(P=0.048).Conclusion Kosum grease emulsion viainfusion for malignant pleural effusion is effective which can improve the life quality of patients and lower the side effects.

malignant pleural effusion;kosum grease emulsion;infusion

R734.2

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2011.05.017.051.03

2011-03-09

國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科（中醫(yī)腫瘤病學(xué)）人才培養(yǎng)基金資助（2010）。

曾普華（1976-），男，湖南長沙人，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合診治研究。