開胃進食湯超微配方顆粒治療痞滿證的多中心臨床研究

陳 斌 ，蔡光先 ，張四方 ，張青彪 ，王 躍，劉文華

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；3.中南大學(xué)湘雅二院，湖南 長沙 410007；4.懷化市第二人民醫(yī)院，湖南 懷化 418100）

開胃進食湯超微配方顆粒治療痞滿證的多中心臨床研究

陳 斌1，蔡光先2*，張四方3，張青彪4，王 躍1，劉文華1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；3.中南大學(xué)湘雅二院，湖南 長沙 410007；4.懷化市第二人民醫(yī)院，湖南 懷化 418100）

目的 評價開胃進食湯超微配方顆粒治療脾胃虛弱型痞滿證的療效和安全性。方法 根據(jù)本研究的納入與排出標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合中醫(yī)診斷為脾胃虛弱型痞滿證，西醫(yī)診斷為慢性淺表性胃炎、功能性消化不良之一的患者120例，按1∶1∶1隨機分為開胃進食湯超微配方顆粒等劑量組（超微等量組）、開胃進食湯超微配方顆粒1/2劑量組（超微1/2組）和健胃消食片組（對照組）,進行多中心對照試驗。結(jié)果 3組治療后證候積分分別較治療前明顯減少（P＜0.05或0.01），治療前后差值3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。疾病療效比較超微等量組、超微1/2組和對照組的總有效率分別為78.38%、81.08%和76.92%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后，胃全排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間較治療前均明顯縮短（P＜0.01）。3組治療后血漿胃動素（MTL）水平明顯升高（P<0.05），治療前后差值3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。臨床觀察中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 開胃進食湯超微配方顆粒療效與健胃消食片相當(dāng),且其1/2劑量與等劑量的臨床療效相當(dāng)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。

開胃進食湯超微配方顆粒；痞滿證；慢性淺表性胃炎；功能性消化不良

開胃進食湯系《醫(yī)宗金鑒》所記載的治療脾胃虛弱的有效方劑。臨床使用能明顯緩解腹部飽脹、便秘、腹瀉、納差、乏力等，主治中醫(yī)“痞滿證”和西醫(yī)慢性淺表性胃炎、功能性消化不良等多種消化系統(tǒng)疾病。本試驗采用隨機對照的多中心臨床觀察，評價開胃進食湯超微配方顆粒治療痞滿證的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

所有研究對象來自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、懷化市第二人民醫(yī)院門診患者。以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]88-91中“中藥新藥治療痞滿證的臨床研究”和參考文獻[2-3]中“慢性淺表性胃炎、功能性消化不良”的相關(guān)內(nèi)容制定患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者年齡18～65歲；（2）符合痞滿證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證為脾胃虛弱證；（3）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性淺表性胃炎、功能性消化不良之一者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）雖有痞滿主證,但有過多兼挾證；（2）過敏體質(zhì)者；（3）胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍、胃黏膜糜爛、腫瘤等器質(zhì)性病變及食管器質(zhì)性病變；（4）合并有心、腦血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病、精神病患者；（5）已經(jīng)采用其它類似藥物治療者。

1.2 試驗設(shè)計

采用隨機1∶1∶1對照、多中心臨床研究方法。試驗分為開胃進食湯超微配方顆粒等劑量組（超微等量組）、開胃進食湯超微配方顆粒1/2劑量組（超微1/2組）和健胃消食片組（對照組）。 采用 1∶1∶1完全隨機原則。120例觀察病例從1～120號編號，然后應(yīng)用SAS軟件由計算機隨機分為3組，隨機選取超微等量組、超微1/2組和對照組，按就診先后順序分配至3組。

1.3 給藥方案

超微等量組：藥品由湖南中醫(yī)藥研究院超微中心提供，每克超微配方顆粒生藥含量相當(dāng)于煎劑4.5 g（其中超微中藥量占生藥量的20%）。每日29.55 g（按人每日生藥用量折合為人每日超微配方顆粒的用量），分早、晚2次各150 mL沸水浸泡后內(nèi)服。超微1/2組：藥品組成及制備同超微等量組藥品。每日14.78 g，分早、晚2次各150 mL沸水浸泡后內(nèi)服；對照組：健胃消食片，由江西江中制藥廠提供，批號：0612016；每日 3次，每次 2.4 g。 3組療程均為2周。在觀察過程中,不得使用其他與本藥主治功能相似的藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分指標(biāo) 包括脘腹脹滿、疲乏無力、食欲不振、喜太息、大便稀溏、噯氣反酸等主要癥狀，及舌象、脈象變化。積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]。

1.4.2 相應(yīng)胃腸功能檢測 在治療前、后，采取血漿，用放射性免疫法各檢測1次血漿胃動素(MTL)。用鋇餐法，在美國GE數(shù)字胃腸儀下觀察記錄胃全排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間。

1.4.3 不良反應(yīng) 以臨床表現(xiàn)(癥狀及體征)及實驗室指標(biāo)(血、尿、大便常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查)來判斷是否有不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.4.4 觀察時間點 癥狀、體征:初診首日，第1周及療程結(jié)束(第2周)各記錄1次。治療前后各作1次療效性及安全性檢查。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]88-91，結(jié)合《最新國內(nèi)外疾病診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]和藥物功能制定。分治愈、顯效、有效和無效4級。具體為治愈：臨床主要癥狀、體征消失，胃排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間，其中2項提前1.5 h，血漿胃動素水平用藥后升高≥80 pg／mL；顯效：臨床癥狀、體征消失，積分減少2/3以上，胃排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間，其中2項提前1 h，血漿胃動素水平用藥后升高≥50 pg／mL；有效：主要癥狀、體征減輕，證候積分減少1/3以上，排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間，其中2項提前0.5 h以上。血漿胃動素水平用藥后升高≥30 pg／mL；無效：達不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者，胃排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間，其中2項提前0.5 h以下。血漿胃動素水平用藥后升高<30 pg／mL。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)輸入計算機，采用SPSS 13.0 for windows 統(tǒng)計軟件處理，實驗結(jié)果以“”表示，計量資料，兩組比較若呈正態(tài)分布則采用t檢驗，若呈非正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

臨床觀察由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二院和懷化市第二人民醫(yī)院3個中心完成。全部為門診患者，共120例，其中湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二院各45例，懷化市第二人民醫(yī)院30例。3組患者性別、年齡、治療前病情程度(中醫(yī)癥狀、痞滿證程度、胃排空程度)、中醫(yī)證候積分、舌象、脈象，以及慢性淺表性胃炎、功能性消化不良分布等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。120例中共有7例未完成療程，用藥時間最短2 d，最長5 d。由于服藥時間太短，故作為脫落或剔除病例。

2.2 中醫(yī)證候積分比較

3組治療前證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療后證候積分分別較治療前明顯減少（P＜0.05或0.01），治療前后差值 3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，）

注：與治療前比較*P<0.05，**P<0.01。

組 別超微等量組超微1/2組對照組n 37 37 39治療前28.63±3.65 27.53±3.14 26.84±3.92治療后16.45±2.24*12.73±2.18**15.78±3.22*差值12.18±1.99 14.80±3.65 11.06±2.02

2.3 疾病療效比較

超微等量組、超微1/2組和對照組的總有效率分別為78.38%、81.08%和76.92%，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表 2。

表2 疾病療效比較 （例）

2.4 3組間胃排空及小腸運動功能比較

因部分病例未能配合檢查，120例受試者有90例完成了治療前后胃腸儀下胃全排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間的檢查。結(jié)果為3組治療后，胃全排空時間、鋇劑達回盲部時間、小腸全排空時間較治療前均明顯縮短，治療前后比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；鋇劑達回盲部時間和小腸全排空時間，超微1/2組短于其它2組，但3組治療后比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），結(jié)果見表3。

表3 胃排空及小腸運動功能的比較 （h，）

表3 胃排空及小腸運動功能的比較 （h，）

注：與治療前比較*P<0.01。

組 別超微等量組（n=29）超微1/2組（n=30）對照組（n=31）治療前治療后治療前治療后治療前治療后胃全排空時間4.05±1.02 3.08±0.65*3.99±1.23 2.94±0.54*4.12±1.02 3.75±1.14*達回盲部時間5.12±1.35 3.84±1.24*4.93±1.52 3.36±1.03*4.96±1.41 4.02±1.36*小腸排空時間11.47±2.34 9.54±1.86*11.26±2.24 8.94±1.69*11.24±3.01 9.43±2.41*

2.5 3組用藥前后血漿MTL的比較

3組治療后MTL水平較治療前均明顯升高，各組治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。3組治療前后差值比較超微1/2組＞超微等量組＞對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 用藥前后血漿MTL的比較 （pg/mL，）

表4 用藥前后血漿MTL的比較 （pg/mL，）

注：與治療前比較*P<0.05。

組 別超微等量組超微1/2組對照組n 37 37 39治療前295.25±48.67 286.46±51.23 296.86±55.69治療后354.22±62.13*362.54±52.84*345.13±44.54*差值58.97±12.36 76.08±20.21 48.27±9.89

2.6 安全性評價

治療2周后,血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝、腎功能等實驗室指標(biāo)，和心電圖等兩組均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化；血壓和心率等生命體征指標(biāo)，兩組治療前后差值變化均無臨床意義；超微等量組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.11%，超微1/2組為5.41%，對照組為7.69%，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。超微等量組主要為惡心、上腹部不適等消化道反應(yīng)，超微1/2組主要為頭暈、惡心等，對照組主要為消化道反應(yīng)和失眠，經(jīng)適當(dāng)?shù)膶ΠY處理后，基本能得到有效改善，所有患者均至完成試驗。提示兩種藥物的安全性較好。

3 討論

中醫(yī)“痞滿”，是以病人自覺胃脘部不適，反復(fù)發(fā)作在2月以上，伴有食少納呆、噯氣、大便稀溏或排便不爽等為主要臨床表現(xiàn)的常見胃腸病癥。慢性淺表性胃炎、功能性消化不良等多種消化系統(tǒng)疾病，均存在不同程度中醫(yī)“痞滿證”表現(xiàn)，其病理環(huán)節(jié)中胃腸動力障礙較為常見。中醫(yī)治療痞滿，當(dāng)分虛實，應(yīng)以肝、脾、胃三臟定位，緊扣其病因病機，用藥當(dāng)處處顧護脾胃為本。而西醫(yī)則多以促胃腸動力藥治療。

開胃進食湯系《醫(yī)宗金鑒》所記載的治療脾胃虛弱的有效方劑，組成系六君子湯加丁香、木香、藿香、蓮子、厚樸、縮砂、麥芽和神曲而成，主治不思飲食，少食不能消化，脾胃兩虛之證。方中用六君子湯益氣健脾，除濕和胃止嘔，使脾胃之氣健旺，運化復(fù)常；丁香、木香諸理氣藥，調(diào)氣健脾，疏肝解郁，行氣止痛；藿香、砂仁行氣溫中化濕；蓮子補脾益腎；神曲、麥芽消化飲食，開胃和中。前期的實驗研究顯示開胃進食湯超微配方顆粒具有較好的胃腸動力調(diào)節(jié)效應(yīng)[5-7]，對正常小鼠表現(xiàn)為促進胃腸蠕動；對脾虛小鼠則具有雙向調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為促進胃排空和減慢腸蠕動。

本研究采取多中心、嚴(yán)格的隨機、陽性藥物對照臨床試驗方法，結(jié)果顯示，開胃進食湯超微配方顆粒能明顯緩解痞滿證病人的脘腹脹滿、疲乏無力、食欲不振等主要癥狀，能明顯縮短胃腸排空時間，提示患者胃腸蠕動明顯增強，可能與其血漿胃動素（MTL）水平的升高有關(guān)。結(jié)果表明開胃進食湯超微配方顆粒的臨床療效，其1/2劑量和等劑量無明顯差異，且與健胃消食片作用相當(dāng)。試驗中血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、腎功能等實驗室指標(biāo)，和心電圖檢查等3組均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化；血壓和心率等生命體征指標(biāo)，3組治療前后變化均無臨床意義。各組雖有個別患者出現(xiàn)腹部不適,未予特殊處理,均自行緩解,分析原因可能與方中行氣藥物有關(guān)。余未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用,可為臨床用藥提供新的選擇。

但因本研究主要目的在于觀察開胃進食湯超微配方顆粒的有效性和兩種不同劑量療效差異，以尋求臨床用藥最佳劑量。因此盲法比較難以執(zhí)行。另外，因研究時間較短，病例數(shù)過少，未設(shè)立傳統(tǒng)湯劑為對照，以上的不足，有待于進一步的深入研究。

[1]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：88-91.

[2]貝政平.內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) [S].北京：科學(xué)出版社，2001：162-165，184-187.

[3]Douglas， Drossman， Guest editor.The functional Gastrointestinal Disorders and the RomeⅢProcess[J].Gastroenterology,2006,130(4):1 377-1 390.

[4]陳貴廷,薛賽琴.最新國內(nèi)外疾病診療標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：學(xué)苑出版社，1991：251，272-275.

[5]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開胃進食湯超微配方顆粒對正常小鼠胃腸動力的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，27（6）:14-16.

[6]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開胃進食湯超微配方顆粒對脾虛大鼠胃腸平滑肌鈣調(diào)蛋白mRNA表達的調(diào)節(jié)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2009，17（4）：224-226.

[7]陳 斌，蔡光先，戴飛躍，等.開胃進食湯超微顆粒對胃腸平滑肌細(xì)胞 MLCK 表達的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，30（5）：9-11.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical study of Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles on abdominal distention and fullness syndrome in hospitals

CHEN Bing,CAI Guang-xian,ZHANG Si-fang,ZHANG Qing-biao,WANG Yue,LIU Wen-hua
(First Affiliated Hospital,TCM University of Hunan， Changsha， Hunan 410007， China)

Objective To assess the effect and safety of the Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles(KJDUP)on abdominal distention and fullness.Method From multi-center clinics,120 patients with one of chronic superficial gastritis and functional dyspepsia belonging to abdominal distention and fullness of spleen deficiency were randomized into KJDUP group,1/2 dose of KJDUP group and control group with Jianwei Xiaoshi pills.Results The symptomatic scores in all groups after the treatment were obviously decreased(P＜0.05 or P＜0.01),but the differences between the three was not significant(P＞0.05).The total effective ratios in all groups were respectively 78.38%,81.08%and 76.92%(P＞0.05).The times of gastric emptying,barium reaching ileocecal junction and enteric emptying after treatment in all groupswere obviously shorter(P＜0.01).The index of motilin（MTL）in three groups after treatment were obviously higher（P＜0.05）,but the differences between the three were no distinguished（P＞0.05）.There were not adverse effects in clinic.Conclusion KJDUP and Jianwei Xiaoshi pills are similar in clinical effect,and effect of 1/2 dose is equal to 1 dose of KJDUP.There are not obvious toxic-adverse effects in clinic.

Kaiwei Jinshi decoction compounding with ultra-micro particles;abdominal distention and fullness syndrome;chronic superficial gastritis;functional dyspepsia

R256.3

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2011.01.017.057.04

2010－11－07

陳 斌（1972-），男，湖南茶陵人，副教授，醫(yī)學(xué)博士，主要從事肝病和胃腸病學(xué)的中醫(yī)藥研究。

* 蔡光先，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：chenbin0410@Yahoo.com.cn。