雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效

張 榕 吳春玲 李舒帆 侯 平 肖衛(wèi)國(guó) (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效

張 榕 吳春玲 李舒帆 侯 平 肖衛(wèi)國(guó) (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

目的 觀察應(yīng)用雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的療效性及安全性。方法 選擇60例老年活動(dòng)性RA患者，其中30例應(yīng)用雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療，30例單用來(lái)氟米特治療，隨訪觀察6個(gè)月后的療效及安全性。結(jié)果 應(yīng)用雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療組CRP、ESR、RF、晨僵及關(guān)節(jié)腫脹與壓痛數(shù)明顯低于治療前(P＜0.01)，而且CRP、ESR及晨僵的改善與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論 應(yīng)用雷公藤多甙及來(lái)氟米特聯(lián)合治療老年活動(dòng)性RA安全有效，可以明顯改善患者的預(yù)后。

關(guān)節(jié)炎;類風(fēng)濕;雷公藤多甙;來(lái)氟米特

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見(jiàn)的以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的炎癥性自身免疫疾病，可發(fā)生于任何年齡，約有20%的病人在60歲后發(fā)病〔1〕。多項(xiàng)研究表明，老年活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(EORA)起病急，病情活動(dòng)度較高，致殘率及病死率高，與青中年RA患者相比癥狀重，且較不典型，合并心血管和肺臟疾病明顯增多，關(guān)節(jié)疼痛較重，非甾抗炎藥療效差，對(duì)藥物的耐受性不好，不良反應(yīng)較多，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。為探索適合EORA患者的治療方案，本文試用雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療EORA，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 60例EORA患者均為我院2007年1月至2008年12月的住院病例，其中男性10例，女性50例。分為聯(lián)合治療組30例和單藥治療組30例，聯(lián)合治療組年齡60～75歲，平均66歲，病程0.5～5.12年。X線分期:Ⅰ期14例，Ⅱ期13例，Ⅲ期3例，關(guān)節(jié)功能:Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)9例，單藥治療組年齡60～78歲，平均66歲，病程0.6～4.91年。X線分期:Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期3例，關(guān)節(jié)功能:Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)5例。兩組資料差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)1987年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且初次發(fā)病年齡≥60歲。RA活動(dòng)期的確定標(biāo)準(zhǔn):①休息時(shí)中等程度的疼痛;②晨僵時(shí)間≥1 h;③關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個(gè);④關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥5個(gè);⑤血沉(ESR)(魏氏法)＞28 mm/h或CRP＞12 mg/L。符合以上其中4項(xiàng)者〔2〕。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜60歲;②嚴(yán)重畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)能力者;③合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者;④1個(gè)月內(nèi)曾用免疫抑制劑、青霉胺、氯喹、金制劑等改變病情藥物或激素者。

1.4 治療及觀察方法

1.4.1 治療方法 聯(lián)合治療組:服雷公藤多甙(每片10 mg，江蘇南通制藥廠)每次20 mg，每日3次，來(lái)氟米特20 mg/d，服藥1年以上。單藥治療組:服來(lái)氟米特20 mg/d。兩組患者可同時(shí)應(yīng)用非甾體抗炎藥。

1.4.2 觀察指標(biāo) 分別記錄兩組患者治療前和治療后6個(gè)月末關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)等指標(biāo)變化。

1.4.3 安全性評(píng)價(jià) 治療時(shí)每月查血常規(guī)、肝腎功能、眼科檢查。記錄藥物不良反應(yīng)，包括眩暈、頭痛、皮疹、疲勞、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減低、肝腎毒性，白細(xì)胞＜3.0×109/L，轉(zhuǎn)氨酶升高至正常2倍以上，退出治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組在治療24 w后臨床各指標(biāo)變化 觀察完成治療的

兩組患者關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間、ESR、CRP在治療前和治療6個(gè)月后變化情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單藥治療組6個(gè)月后關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、ESR、CRP、RF及晨僵時(shí)間與治療前比較均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，聯(lián)合治療組晨僵時(shí)間、CRP、ESR水平均明顯低于單藥治療組(P ＜0.01，P ＜0.01，P ＜0.05)，但是治療 6個(gè)月后兩組患者在關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。另外，聯(lián)合治療組RF的滴度下降明顯，但是與單藥治療組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.055)。見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療過(guò)程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，試驗(yàn)組有7例、對(duì)照組有5例出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)，均未中斷治療或藥物減量。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)依次是:胃腸道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、血細(xì)胞降低、皮疹、呼吸道感染。兩組上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化(± s，n=30)

表1 兩組患者治療前后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化(± s，n=30)

與治療前比較:1)P＜0.01;與單藥治療組比較:2)P＜0.01;與單藥治療組比較:3)P＜0.05

項(xiàng)目 晨僵(h) 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(個(gè)) 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(個(gè)) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/ml)聯(lián)合治療組 治療前 3.50±0.37 10.90±2.88 14.77±4.42 63.77±5.883.20±0.55 281.31±74.15治療后 0.51±0.151)2) 4.00±2.131) 4.63±2.711) 24.26±1.621)3) 1.03±0.151)2) 119.38±20.861)單藥治療組 治療前 4.20±0.43 11.17±3.56 16.00±4.24 66.35±5.73 3.33±0.41 280.92±54.59治療后 1.06±0.141) 4.07±1.411) 5.23±2.211) 33.56±3.551) 2.08±0.241) 221.38±43.101)

表2 兩組患者治療后的不良反應(yīng)情況〔n(%)，n=30〕

3 討論

RA是一種以慢性、進(jìn)行性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病。在病程2年時(shí)50%患者有骨侵蝕，如治療不當(dāng)，病情可逐漸加重，滑膜增生造成關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形、功能喪失和不同程度的殘疾。早期聯(lián)合應(yīng)用兩至三種改善病情抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs)是目前RA治療的首選方案，但是由于老年患者生理?xiàng)l件及對(duì)藥物的耐受性差，而導(dǎo)致中途停藥，這是引起EORA治療失敗及預(yù)后不良的主要因素之一，因此如何聯(lián)合DMARDs，特別是能否將中藥雷公藤與DMARDs聯(lián)合治療EORA并延緩病情進(jìn)展一直是我們臨床工作中非常關(guān)注的。

傳統(tǒng)中藥雷公藤多甙系從衛(wèi)茅科雷公藤屬的植物雷公藤中提取的多甙類藥物，雷公藤內(nèi)酯醇為其有效成分，有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇是通過(guò)降低關(guān)節(jié)內(nèi)白細(xì)胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-8、TNF-α和前列腺素E2等參與骨質(zhì)吸收的炎性介質(zhì)水平發(fā)揮其免疫抑制作用，達(dá)到抑制RA骨侵蝕并緩解RA病情，最近研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)RA患者骨侵蝕的保護(hù)作用明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶〔3〕，對(duì)RA具有較好的療效，由于生殖系統(tǒng)的毒副作用，限制其在育齡期RA患者中的應(yīng)用。但是臨床上雷公藤多甙較好的安全性使其廣泛應(yīng)用于EORA患者。

近年來(lái)氟米特在免疫性疾病，特別是RA的治療中得到了廣泛的運(yùn)用，其通過(guò)活性代謝產(chǎn)物A771726抑制線粒體中二氫乳清酸脫氫酶的活性，選擇性的阻斷嘧啶的從頭合成途徑，從而干擾嘧啶代謝，阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，減少免疫球蛋白的生成〔4〕，并且抑制滑膜巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生〔5〕。近來(lái)研究認(rèn)為來(lái)氟米特還能顯著抑制RANKL活化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，阻止破骨細(xì)胞分化，治療RA臨床療效及阻止骨質(zhì)破壞進(jìn)展的作用優(yōu)于氨甲喋呤〔6〕，其毒副作用也明顯低于氨甲喋呤〔7〕。但是目前尚缺乏應(yīng)用雷公藤多甙聯(lián)合來(lái)氟米特治療EORA的安全性和療效性的臨床報(bào)道，因此我們隨機(jī)選擇我科住院的EORA患者60例，分別給以雷公藤多甙和來(lái)氟米特聯(lián)合及單用來(lái)氟米特治療，研究發(fā)現(xiàn)隨訪6個(gè)月后經(jīng)雷公藤多甙和來(lái)氟米特聯(lián)合治療的EORA患者無(wú)論是ESR、CRP及晨僵時(shí)間等活動(dòng)性指標(biāo)，還是患者的關(guān)節(jié)的腫脹數(shù)及壓痛數(shù)等臨床癥狀均較治療前明顯改善，而且與單用來(lái)氟米特治療的EORA患者比較ESR、CRP及晨僵時(shí)間的改善差異顯著，另外，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多甙和來(lái)氟米特可明顯降低EORA患者類風(fēng)濕因子水平，目前認(rèn)為CRP及RF是影響RA患者預(yù)后的因素之一，因此，聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多甙和來(lái)氟米特治療可明顯延緩和阻止EORA患者的病情。而且臨床隨訪發(fā)現(xiàn)兩組在副作用的表現(xiàn)方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微的胃腸道反應(yīng)等不適癥狀，且無(wú)須停藥可自行緩解。

1 Nesher G，Moore T，Zuckner J.Rheumatoid arthritism in the elderly〔J〕.J Am Geriatr SOC，1991;39:284-94.

2 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1988;31(3):315-24.

3 Goldbach-Mansky R，Wilson M，F(xiàn)leischmann R，et al.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis:a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2009;151(4):229-40.

4 Kalden JR，Smolen JS，Emery P，et al.Leflunomide in cmbination therapy〔J〕.J Rheumatol Suppl，2004;71:25-30.

5 Cutolo M，Capellino S，Montagna P，et al.Anti-inflammatory effects of leflunomide incombination with methotrexate on co-culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients〔J〕.Ann Rheum Dis，2006，65(6):728-35.

6 Pfeil A，Lippold J，Eidner T，et al.Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and computer-aided joint space analysis〔J〕.Rheumatol Int，2009;29(3):287-95.

7 左 川，楊南萍，王忠明.來(lái)氟米特與甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床對(duì)照研究〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，2004;21(3):210-1.

R593.22

A

1005-9202(2011)12-2194-03

遼寧省教育廳課題(2009A734)

張 榕(1972-)，女，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制與治療學(xué)研究。

book=2,ebook=2804

〔2010-06-08收稿 2010-07-21修回〕

(編輯 劉 愉/曹夢(mèng)園)