布南色林關鍵中間體的合成

任世言,孫晉瑞,林振廣,曹 沖

(山東省醫藥工業研究所,山東省化學藥物重點實驗室,山東濟南 250101)

布南色林 (blonanserin,AD-5423),化學名為 2-(4-乙基 -1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶,由日本住友制藥株式會社研發,2008年 4月首次在日本上市。本品為高選擇性的 5-HT2受體和 D2受體拮抗劑,對D1和腎上腺素α1、H1組胺受體和M1膽堿受體親和力較小,臨床主要用于治療精神分裂癥,錐體外系不良反應發生率較少[1]。

國外文獻[2,3]報道的合成方法為對氟苯甲酰乙腈 (2)和環辛酮在多聚磷酸(PPA)催化下環合得到 4-(4-氟苯基) -5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮 (4), 4經氯化得 2-氯 -4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶 (5),再與 N-乙基哌嗪反應得布南色林,總收率為 24.4%。此法在合成化合物 4時反應極易停留在中間體 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (3)階段,產物中雜質較多,后處理繁瑣[4]。

國內對布南色林的合成方法進行了改進,王俊芳[4]等用廉價易得的對氟苯甲酸甲酯(1)為原料,與乙腈縮合得到 2,制備 4時先用 2在 PPA作用下得 3,3在對甲苯磺酸作用下與環辛酮環合得 4,再經氯化與N-乙基哌嗪取代制得產品,并將 5和N-乙基哌嗪發生親核取代時反應時間延長至 14 h,收率由 47.2%提高至 73.4%。工藝改進后布南色林的總收率為 42.2%。

張海平[5]使用金屬催化劑 RuH2(PPh3)4代替 PPA,反應條件溫和,后處理簡單,且得到的產品質量好,但所用催化劑價格極為昂貴,不利于工業化生產使用。

由國內外文獻分析可知,合成布南色林的關鍵在于中間體 4的合成,由 2直接合成 4所用試劑都不利于工業化生產,2水解為 3再與環辛酮環合制得 4,仍然用到了 PPA,而PPA極為粘稠,操作不便,難以實現放大,因此,目前文獻報道的合成方法仍然需要進一步改進,以利于工業化生產。

筆者查閱了大量文獻,設計了一條中間體 4的合成路線(圖 2):由對氟苯甲酸乙酯與乙酰乙酸乙酯鈉鹽反應得對氟苯甲酰乙酸乙酯再經氨解制得 3,然后與環辛酮環合得 4。此路線所需原料價廉易得,反應條件溫和,因而適合工業化生產,目前我們按此路線制得的產品質量及收率都比文獻方法有了較大提高。

圖1 國內外報道的布南色林合成路線

圖2 中間體4的合成路線

1 試劑與儀器

對氟苯甲酸乙酯(阜新恒輝化工有限公司),其余乙酰乙酸乙酯、金屬鈉、無水乙醇、乙酸乙酯、氨水等均為分析純。熔點用WRS-1B型數字熔點儀測定,溫度未經校正。

2 合成方法

2.1 對氟苯甲酰乙酸乙酯的合成 2 L四頸瓶中加入無水乙醇 600 mL,攪拌下分批加入金屬鈉 (46 g,2 mol),完全溶解后冷至室溫,緩慢滴加乙酰乙酸乙酯 (260 mL,2.05 mol),滴畢攪拌30 min后減壓濃縮至干,殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯(420 g,2.5 mol),油浴加熱至 150℃,反應 6 h。冷卻后加入 250 mL水,用稀鹽酸調至酸性,分出有機層,水層用乙酸乙酯(200 mL×2)提取,合并有機層經飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL×2)洗滌,再用水洗至中性,經無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,得黃色油狀物 418 g,收率 80%。

2.2 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺的合成 5 L四頸瓶中加入對氟苯甲酰乙酸乙酯 (400 g,1.9 mol),氨水 2 000 mL,乙醇 1 200 mL,室溫反應 2 d,過濾,濾餅用無水乙醇重結晶,得白色固體 310 g,收率 90%,mp:122-124℃。

2.3 4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶 -2(1H)-酮的合成[4]10 L四頸瓶中加入 3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺 (300 g,1.66 mol),環辛酮 (209 g, 1.66 mol),對甲苯磺酸 (508 g,3 mol)和甲苯 6 L,攪拌下加熱至回流反應 8 h,冷卻后減壓濃縮至干,剩余物中加入二氯甲烷(5 L)和水(900 mL),分去水層,有機層經飽和碳酸氫鈉(900 mL×2)洗滌,再用水洗至中性,經無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,剩余物用異丙醇重結晶,得白色固體 359 g,收率 80%,mp:237～240℃。

[1] Oka M,Noda Y,Ochi Y,et al.Pharmacological profile of AD-5423,a novel antipsychotic with both potent dopamine-D2 and serotonin-S2 antagonist properties[J]. Phar macol Exp Ther,1993,264(1):158-176.

[2] Katsuhiko H,Naoki K,Masato S,et al.2- (1-Piperaziny1)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof,and pharmaceutical composition containing the same.EP 385237[P].1990-09-05.(CA1990,114:143438)

[3] Oka M,Hino K.AD-5423[J].Drugs Future,1992,17 (1):9-11.

[4] 王俊芳,王小妹,王哲烽,等.布南色林的合成[J].中國醫藥工業雜志 2009,40(4):247-254.

[5] 張海平.一種高純度的布南色林及其制備方法,CN 101531634[P].2009-09-16.