水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的Meta分析

劉露，姜敏

（中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的Meta分析

劉露，姜敏

（中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

目的 評價水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的療效與安全性。方法 檢索PubMed、OVID、Cochrane圖書館、萬方、維普和CNKI數據庫中收錄的2010年1月前發表的關于水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的隨機對照試驗的文獻。利用Revman5.0.24進行Meta分析。結果 共7篇文獻（691例患者）納入Meta分析。用藥后水飛薊賓磷脂復合物治療組與對照組比較，綜合療效的差異有統計學意義（OR=5.71，95%CI 3.27～9.97）。治療組用藥前后肝功能中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ谷氨酰轉移酶的差異有統計學意義（分別為WMD=-70.32，95%CI-87.18～-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23～-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33～-30.94），血清總膽固醇和甘油三酯的差別也有統計學意義（分別為WMD=-0.71，95%CI-0.82～-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76～-0.56）；治療組和對照組總不良反應發生率分別為3.95%和0，合并OR值為7.1（95%CI 1.25～40.32），差異有統計學意義；分別對高質量研究和疾病譜為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝研究的ALT、AST進行分析，治療組結果優于對照組。結論水飛薊賓磷脂復合物（水林佳）可明顯改善脂肪肝患者肝臟生化學指標和臨床癥狀，不良反應發生率較低。

水飛薊賓磷脂復合物；脂肪肝；Meta分析

近年來，脂肪肝的發病率、長期大量飲酒造成酒精性脂肪肝的發病率及非酒精性脂肪肝的比例逐年上升。一般人群中統計，非酒精性脂肪肝的發病率約為3%～24%，其中2%～12%的患者出現橋接纖維化或肝硬化［1］。不僅在成年人中，非酒精性脂肪肝也是兒童肝臟疾病的最重要病因［2］。脂肪肝的治療包括生活方式的干預（飲食控制、增加鍛煉、降低體質量）和藥物治療，但目前臨床尚無特效藥物治療。

水飛薊賓是一種氧化劑，有抗氧自由基、抗脂質過氧化、保護肝細胞膜等作用［3］。目前國內已有數項用隨機對照臨床試驗（randomized controlled trails，RCT）報道了應用水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝。本研究采用Meta分析的方法綜合分析將其他不同治療方法作為對照的RCT，進一步評價水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的療效與安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

英文檢索詞為“silybin”、“fatty liver”，中文檢索詞為“水飛薊賓”、“脂肪肝”，檢索策略為“silybin and fatty liver”和“水飛薊賓和脂肪肝”，檢索PubMed、OVID、Cochrane圖書館、萬方、維普和CNKI數據庫中收錄的1966年1月至2010年1月期間發表的相關中、英文文獻。此外，手工檢索所有檢出文獻的參考文獻作為補充檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標準：（1）有關口服水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的RCT；（2）診斷均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的診斷標準［4，5］；（3）療程不少于 4周；（4）如不同文獻是對同一研究的報道，僅取報道最為詳盡的文獻；（5）文獻不受語種限制；（6）療效評價為綜合療效和或生化指標。

1.2.2 文獻質量評價：采用Jadad等［6］對RCT質量的評價方法，從隨機分配、盲法設置、退出和失訪等指標對文獻進行評價。1～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。

1.3 統計學處理

應用Cochrane協作網提供的Revman 5.0.24軟件進行統計分析。計算水飛薊賓磷脂復合物治療效果的比值比（odds ratio，OR）及 95%可信區間（confidence interval，CI），P<0.05為差異有統計學意義。若異質性q檢驗顯示差異無統計學意義，選用固定效應模型；存在異質性時，采用隨機效應模型。綜合計算水飛薊賓磷脂復合物治療效果，并用正態分布法計算其95%CI。為保證結果的穩定性行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特點

共檢索到41篇相關文獻，剔除3篇綜述、7篇研究對象為動物的文獻及1篇研究的重復發表文獻后，仔細閱讀摘要及原文，共有7篇文獻入選［6～13］，7篇文獻全為中文文獻并且治療組藥物均為飛薊賓膠囊（天津天士力制藥股份有限公司生產，商品名水林佳膠囊，批號H20040299，每粒含水飛薊賓35mg），共納入691例患者。所有納入文獻的基本特征見表1。

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2.2 結果分析

2.2.1 綜合療效比較：7篇文獻中 4篇文獻［8，10，12，13］描述了水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝的綜合療效。共納入521例患者，其中治療組213例，對照組308例。治療組總體緩解率為90.61%（193/213，95%CI 80.56%～96.44%），對照組為 64.61%（199/308，95%CI 49.25%～78.25%），異質性檢驗顯示差異無統計學意義。選用固定效應模型，合并OR值為5.71（95%CI3.27～9.97），差異有統計學意義（P<0.00001）。見圖1。

2.2.2 肝功能評價：6篇文獻進行了用藥前后的肝功能比較，6篇文獻有丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）用藥前后的比較［7，9～13］；3篇文獻有γ谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的比較［9，10，13］。ALT 和 AST 的比較共納入216例患者，GGT的比較納入118例患者，均為自身用藥前后的比較。異質性檢驗顯示差異均有統計學意義。選用隨機效應模型，ALT合并加權均數差（weighted mean difference，WMD）值為-70.32（95%CI-87.18～-53.47），AST 合并 WMD 值為-55.05（95%CI-76.23～-33.86），GGT 合 并 WMD 值 為-51.64（95%CI-72.33～-30.94），總合并WMD值為-70.32（95%CI-87.18～-53.47），差異均有統計學意義（P<0.00001）。見圖 2。

2.2.3 血脂改善程度：3篇文獻進行了用藥前后總膽固醇（total cholesterol，TC）的比較［9～11］，4篇文獻進行了用藥前后甘油三酯（triglyeride，TG）的比較［9～11，13］。TC 比較共納入 121例患者，TG 比較共納入147例患者，均為自身用藥前后比較。異質性檢驗顯示差異均有統計學意義。選用隨機效應模型，TC合并WMD值為-0.71（95%CI-0.82～-0.60），TG合并 WMD 值為-0.66（95%CI-0.76～-0.56），總合并WMD 值為-0.69（95%CI-0.76～-0.61），差異均有統計學意義（P<0.00001）。見圖3。

2.3 不良反應發生率

4篇文獻［7～9，11］報道了不良反應的情況，均為服用水飛薊賓磷脂復合物后的不良反應。治療組總不良反應發生率 3.95%（7/177，95%CI-0.82%～9.05%），對照組無藥物不良反應發生，異質性檢驗顯示差異無統計學意義。合并OR值為7.1（95%CI 1.25～40.32），差異有統計學意義（P=0.03）。分別對特定不良反應癥狀進行分析，結果顯示服用水飛薊賓磷脂復合物不良反應主要表現為上腹部不適、頭昏、腹瀉。

2.4 敏感性分析

排除3篇低質量文獻后，其余3篇高質量文獻［7，9，11］ALT、AST 的異質性檢驗顯示差異均有統計學意義。ALT合并WMD值為-53.07（95%CI-62.36～-43.78），AST 合并 WMD 值為-36.95（95%CI-58.55～-15.34），總合并 WMD 值為-44.80（95%CI-57.20～-32.39），差異均有統計學意義（P<0.00001，P=0.00008，P<0.00001）。

根據疾病譜進行篩選，診斷為非酒精性脂肪肝的研究有2篇文獻［7，13］。ALT異質性檢驗顯示差異均有統計學意義，WMD值為-66.40（95%CI-73.89～-58.90），差異有統計學意義（P<0.00001）。AST 異質性檢驗顯示差異無統計學意義，合并WMD值為-62.17（95%CI-69.89～-58.90），差異有統計學意義（P<0.00001）。酒精性脂肪肝的研究有2篇文獻［10，12］。ALT和AST異質性檢驗顯示差異均有統計學意義，ALT合并WMD值為-93.74（95%CI-147.54～-39.44），差異有統計學意義（P=0.0006），AST 合并WMD 值為-81.08（95%CI-144.96～-17.19），差異有統計學意義（P=0.01）。

3 討論

脂肪肝按病因分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝兩類［14］。有研究發現脂肪肝發生率在飲酒者中顯著高于非飲酒者，而且脂肪肝發生率隨酒精消耗量的增加而增高［15，16］。也有流行病學調查指出，上海市成人脂肪肝患病率高，主要為非酒精性脂肪肝、肥胖及其相關的多元代謝紊亂，較過量飲酒與脂肪肝的關系更為密切［17］。目前脂肪肝的發病機制尚未闡明，由胰島素抵抗、脂肪酸代謝紊亂、氧應激反應、細胞因子異常而引起［1，2］。近年來有提出以氧應激和脂質過氧化為中心的“二次打擊”學說［14］。目前脂肪肝尚無療效理想的治療藥物，調整飲食結構、中等量有氧運動、糾正不良生活方式和行為等非藥物治療仍為首選，但是部分患者仍需要有關藥物治療以提高效果［4，5］。

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊種子中提取的一種類黃酮，研究表明水飛薊賓能夠清除肝細胞的活性氧自由基，對抗脂質過氧化，具有有利于肝細胞的修復再生、免疫調節、抗肝纖維化、抑制炎性遞質產生等多種藥理學活性作用［3］，另外近年研究證實，水飛薊賓還具有調節肝臟脂肪代謝的作用，可阻止或減輕脂肪在肝臟內的沉積和浸潤作用［18］。由于水飛薊賓很難經口吸收，并且不能直接溶解入注射制劑［19］，水飛薊賓磷脂復合物則具有較好的生物利用度［19，20］。最近國外一項動物實驗研究報道［21］，水飛薊賓磷脂復合物可以有效的防止嚴重的氧化應激和維護由于飲食攝入膽堿不足引起的非酒精性脂肪肝的肝線粒體生物能，從而具有抗炎和抗纖維化作用。水林佳膠囊是水飛薊賓與磷脂酰膽堿的復合物制劑，與磷脂酰膽堿絡合后，水飛薊賓的體內吸收與生物利用度顯著提高，并與磷脂酰膽堿在抗脂質過氧化、保護肝細胞膜、維持細胞膜的流動性方面起協同作用，從而進一步提高藥理效應［22］。

本研究對水飛薊賓磷脂復合物（水林佳）治療脂肪肝的療效進行了Meta分析。結果顯示，應用水飛薊賓磷脂復合物治療脂肪肝患者，無論是對疾病譜為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的研究進行分析時，患者的癥狀均可以得到明顯改善；經過治療后患者ALT、AST、GGT均有明顯改善；顯著降低患者血清TC和TG水平；水飛薊賓磷脂復合物不良反應發生率低，且主要為上腹部不適等癥狀，改為餐后口服后癥狀即可消失。所得出的結果均具有統計學意義。

偏移是影響Meta分析正確性的重要因素。為了最小限度的減小偏移的影響，本研究在多個數據庫進行檢索，但是納入文獻均為中文文獻，除中、英文外的文獻均未進行檢索，因此語言偏移還是存在的。且本文納入的研究質量不高，納入的隨機對照實驗有限。在對綜合療效這一方面的分析中，納入評價的研究對綜合療效比較的判定標準達不到完全統一。

總之，本文Meta分析結果顯示水飛薊賓磷脂復合物（水林佳）可明顯改善脂肪肝患者肝臟生化學指標和臨床癥狀，并且具有較低的不良反應發生率。水飛薊賓磷脂復合物（水林佳）可以作為一種有效的治療脂肪肝的臨床用藥。

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（編輯陳 姜，英文編輯陳 姜）

Meta-analysis of the Therapeutic Effect of Silybin-phospholipid Complex in the Treatment of Fatty Liver

LIU Lu，JIANG Min
（Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect and safety of silybin-phospholipid complex in the treatment of fatty liver.MethodsThe articles about the randomized controlled trial（RCT）of silybin-phospholipid complex for treating fatty liver was retrieved in databases including PubMed，OVID，Cochrane Library，Wanfang Data，VIP，and CNKI.Revman5.0.24software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 7artilces including 691cases were eligible for Meta-analysis.After treatment，there was significant difference in overall effect between silybin-phospholipid complex-treated group and control group （OR=5.71，95%CI 3.27to 9.97）.In silybin-phospholipid complex-treated group，there were significant differences in alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST），γ-glutamyl transpeptidase，serum total cholesterol，and serum triglyceride before and after the treatment（WMD=-70.32，95%CI-87.18to-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23to-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33to-30.94；WMD=-0.71，95%CI-0.82to-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76to-0.56，respectively）.The rates of total adverse reactions of treatment and control groups were 3.95%amd 0,and the odds ratio was 7.1（95%CI 1.25to 40.32）.The analysis of high-quality researches and researchers on alcoholic and non-alcoholic fatty liver showed that ALT and AST were better in silybin-phospholipid complex-treated group than in control group.ConclusionSilybin-phospholipid complex could improve the biochemical indicators of liver function and clinical symptoms of patients with fatty liver，with lower adverse reaction rate.

silybin-phospholipid complex；fatty liver；Meta-analysis

R575.5

A

0258-4646（2011）01-0074-05

劉露（1983-），女，住院醫師，碩士.現在中國醫科大學附屬第四醫院消化內科工作.

姜敏，E-mail：jiang-min@163.com

2010-08-17