血紅蛋白G病的研究進展

彭 杰(綜述)，龔五星，黃翠珍(審校)

(暨南大學醫學院第三附屬醫院，珠海市人民醫院血液科，廣東珠海519000)

血紅蛋白作為人體紅細胞的主要蛋白質，是一種呼吸載體，具有把氧輸送到身體各個組織和器官的生理功能。它是一種色素蛋白，由4條肽鏈按一定的空間結構形成球型巨大分子，兩條稱為α鏈，兩條稱為非 α鏈(β、γ、δ鏈)。α鏈含有141個氨基酸，非α鏈含有146個氨基酸。決定血紅蛋白的基因發生缺陷或變化，將能引起血紅蛋白分子結構的異常或者血紅蛋白肽鏈合成的速率異常，導致血紅蛋白分子病，前者稱為異常血紅蛋白綜合征，后者為地中海貧血癥。文獻已報道的異常血紅蛋白已有1021多種，涉及不同的珠蛋白鏈［1］。多數變種僅為攜帶者的遺傳特性，少數變種則可引起臨床癥狀從而影響患者的健康。血紅蛋白G(hemoglobin G，HbG)病屬于異常血紅蛋白病范圍，其正常的血紅蛋白為異常的血紅蛋白所替代。Edington和Lehmann 1954年報告了全球第1例異常HbG，20世紀70年代末我國對異常血紅蛋白病展開了廣泛的調查和研究，80年代達到高峰，成果斐然［2］。但是，對HbG病的描述較為零散，尚未進行過系統分析，故現作此論述。

1 異常HbG病的種類

目前已知HbG病主要是由于α鏈和β鏈異常所致，文獻報道屬 α鏈異常的有 HbG Audbaii(α223Glu→ Valβ2)和 HbG Chinese(α230Glu→Glnβ2)等8種(表1)。屬β鏈異常的有HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)和 HbG Coushatta(α2β222Glu→Ala)等14種(表2)。其中國內HbG Audbaii報道少見，多以 HbG Chinese、HbG Taipei和 HbG Coushatta為主。異常血紅蛋白研究方法主要是根據全國血紅蛋白病研究協作組的血紅蛋白病普查檢驗方法1980進行。以下分別闡述我國常見的幾類異常HbG病。

表2 β鏈有變異的異常血紅蛋白G

2 我國常見異常HbG的研究

2.1 HbG Chinese HbG Chinese 首先由 Vella 等［3］在1例居住在新加坡華人婦女中發現，命名為HbG Singapore，以后在檀香山、香港和我國臺灣的中國人中陸續被發現。這種異常血紅蛋白，曾命名為HbG Honolulu或HbG Hongkong。化學結構分析證明為同一種異常血紅蛋白，現在命名為HbG Chinese。1982年，曾溢滔等［4］首次在四川省發現一個HbG Chinese家系，經應用高壓液相層析分離異常肽和采用雙偶合微量順序測定法鑒定為HbG Chinese。HbG Chinese是α鏈30位的谷氨酸被谷氨酰胺替換所得。Blackwell等［5］估計，這種異常血紅蛋白在臺灣的發生率為5/10萬。有研究者在江西萍鄉地區調查5595 例，發現 2 例 HbG Chinese(4/10 000)［6］。據報道，1981年對黑龍江3200例中小學生進行血紅蛋白普查時發現 1 例 HbG Chinese(3/10 000)［7］。

2.2 HbG Taibei HbG Taibei是 Blackwell等［8］于1967年在我國臺灣漢族人中首次發現的。1980年，在山西漢族中出現1例，隨后在粵、桂、蜀、贛、冀、秦、皖、蘇、浙、鄂、遼、內蒙和豫、閩、魯、湘等省的漢族中均有發現［9］。在少數民族中，貴州水族、青海回族、新疆維吾爾族、甘肅保安族及云南納西族中也均有發現［10］。國外也只在華人中發現過，故認為HbG Taibei為中國所特有的一種異常血紅蛋白。HbG Taibei是第22位Glu被Gly所置換，即為HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)。Glu 的密碼子為 GAA、GAG，若它們的第2個堿基A突變為G，即得的密碼子GGA和 GGG，產生出 HbG TaiPei。1989 年，劉紹輝等［11］對1例HbG Taipei的攜氧功能進行了研究，結果證明純化的HbG TaiPei和血紅蛋白A的氧平衡曲線的形狀基本相同，未見明顯的左移或右移。表明HbG Taipei和HbA具有相同的氧親和力。這是由于HbG Taipei β鏈的取代位置處于分子表面，與之接觸的同鏈117(G19)位上的His以及與它們相鄰的氨基酸殘基也都位于分子外部。故變異后只引起分子表面電荷的變化，不會影響血紅蛋白結構的穩定性或引起高級構象的改變。

2.3 HbG Coushatta HbG Coushatta首先是在美國中西部印第安人中發現的［12］。1979年，Boissel等［13］報道1例北非阿拉伯人為純合子，此為首次發現HbG Coushatta純合子。1983年，黃淑幀等［12］在湖北黃陂縣的一個漢族家庭中發現2名同胞姐妹為HbG Coushatta純合子，HbG Coushatta純合子相當的罕見，當時為世界第2例。HbG Coushatta是我國常見的一種異常血紅蛋白，分布較廣，各地區均有發現。多見于北方和漢族，但少數民族中也有報道［14］。其為β鏈N端第22位谷氨酸被丙氨酸替代，即HbG Coushatta α2β222Glu→Ala。HbG Coushatta 與 HbG Taipei具有相似的電泳行為、指紋圖譜，依據氨基酸分析可鑒別。HbG Coushatta通常血液學正常，不具臨床癥狀，經篩選較為典型的4例HbG Coushatta也僅有1例面色輕度蒼白，但不排除有些HbG Coushatta純合子可引起溶血性貧血。

2.4 HbG Philadelphia HbG Philadelphia 是美國黑人中常見的一種異常血紅蛋白，大約每5000人中就有1人攜帶此異常血紅蛋白。HbG Philadelphia是α鏈第68位天冬酰胺被賴氨酸替代所致。HbG Philadelphia常復合α右側缺失型地中海貧血，從而產生臨床癥狀，但也有報道單獨的HbG Philadelphia存在的病例，在人群中HbG Philadelphia的分布具有廣泛的異質性。1981年，曾溢濤等［15］在廣西樂業縣發現首例。

2.5 HbG Tai-chung HbG Tai-chung首先在中國臺灣的臺中市被發現，其α鏈第74位天冬氨酸被組氨酸所取代，相繼在泰國、日本等也有報道［16］。由于α鏈第74位的天冬氨酸位于分子外部，發生置換后一般不影響血紅蛋白功能，故通常無臨床表現。

3 異常HbG區域發生率及意義

從1978年起，我國開始進行血紅蛋白一級結構分析，到目前為止我國至少發現80種異常血紅蛋白，其中25種屬世界上首次發現。我國HbG中最常見的是 HbG Taipei，其次為 HbG Coushatta和 HbG Chinese。1982年，江西省血紅蛋白協作組對32 359人普查，發現HbG組(包括α、β、未定三種異常肽鏈)35例，檢出率1.082‰，已作結構分析的有HbG Taipei 2例，HbG Coushatta 2例，HbG Chinese 2例［16］。1981年，對北京地區3104人進行普查，檢出異常血紅蛋白5例，檢出率為0.161%，發現 HbG Taipei 1 例(0.322‰)，HbG Coushatta 2 例(0.644‰)，后者高于前者［17］。1997年，對甘肅威武地區10026人調查發現異常血紅蛋白攜帶者15例，其平均發生率為0.15%，HbG Taipei 4 例(0.399‰)，HbG Coushatta 3 例(0.299‰)，HbG Chinese 1 例(0.100‰)［18］。1980～1984年對湖北省60 248人血紅蛋白病調查，發現異常血紅蛋白有101個家系，其中39個家系進行了化學結構分析，共有11種類型，其中湖北籍30個家系有9種類型，HbG Taipei 5例，HbG Coushatta 3例［19］。1980年，李厚均等［20］對西北“絲綢之路”沿線20多個民族215 785人進行異常血紅蛋白調查，分析出我國西北部民族主要由三部分人種融合發展而來，即以HbG Taipei為主的黃河流域漢族人，以HbG Coushatta為主的蒙古高原游牧民族，以HbD Punjab為主的中亞高加索人。HbG Coushatta在北方居多，最高頻率在新疆、甘肅、內蒙古至黑龍江一帶的三北地區，基因呈由北向南和西漂移的特點，李厚均等［21］稱之為東北亞古代游牧民族的遺傳標志。

4 小結

20世紀70、80年代各個國家和地區對HbG進行了廣泛調查，但隨后有報道的研究逐漸減少。我國對HbG病更為深入的基因研究鮮見，可能與大多數HbG病臨床癥狀不明顯有關，或少數有輕微貧血，對其生長發育和生育無礙，也無需治療，但是為了優生學和避免雙重雜合子的產生，這種患者應避免與血紅蛋白病患者婚配［22］。目前對HbG病的確診主要依靠血紅蛋白在 pH值8.6條件下電泳，在 HbA與HbA2之間分離出HbG帶，但HbG異質性明顯，包含多種類型的變異，通常依據異常肽鏈結構分析進行分類。隨著對HbG病的進一步了解，也有一些問題值得考，如與HbG同時出現的血紅蛋白有A+G、G+G、G+S+T，以及復合地中海貧血的情況，HbG與其他異常血紅蛋白病究竟有怎樣的聯系，其基因的改變又如何等問題有待于進一步研究。

［1］莫桂玲，胡朝暉，張玲.我國罕見異常血紅蛋白突變型［β43(CD2)Glu→Lys］分析［J］.國際檢驗醫學雜志，2010，31(9):918-921.

［2］秦文斌，潘立民，黃錚仁，等.血紅蛋白G病一例報告［J］.新醫學，1974，5(2):66-68.

［3］Vella F，Ager JA，Lehmann H.An abnormal haemoglobin in a Chinese:haemoglobin G［J］.Nature，1958，182(4633):460-461.

［4］曾溢滔，黃淑幀，周霞娣，等.血紅蛋白G-Chinese的結構分析［J］.上海醫學，1982，5(3):125-127.

［5］Blackwell RQ，Weng MI，Liu CS，et al.Hemoglobin G Chinese in Chinese subjects in Taiwan［J］.Vox Sang，1972，23(4):363-368.

［6］江西省萍鄉礦務局職工醫院，上海市兒童醫院醫學遺傳研究室.兩例血紅蛋白G-Chinese生化分析［J］.煤礦醫學，1984，6(3):8-9.

［7］張貴寅，曾立志，鮑希桓，等.黑龍江省異常血紅蛋白的研究——血紅蛋白G-Chinese的結構分析［J］.哈爾濱醫科大學學報，1984(2):6-8.

［8］Blackwell RQ，Yang HJ，Wang CC.Hemoglobin G-Taipei:alpha-2-beta-2-22 glu replaced by gly［J］.Biochim Biophys Acta，1969，175(2):237-241.

［9］李厚鈞，劉志國，李立，等.新疆地區異常血紅蛋白8例報告［J］.解放軍醫學雜志，1987，12(2):97-99.

［10］宋文鳳，徐文安，王方年，等.首例納西族 HbG-TaiBei(臺北)β22(B4)Glu-Gly的結構分析［J］.昆明醫學院學報，1991，12(1):34-36.

［11］劉紹輝，任邦哲.廣東省異常血紅蛋白研究X:一例HbGTaipei的一級結構與功能研究［J］.暨南大學學報，1989，(4):32-35.

［12］黃淑幀，曾溢濤，任兆瑞，等.國內發現的HbG-Coushatta純合子［J］.遺傳，1983，5(2):27-28.

［13］Boissel JP，Wajcman H，Labie D，et al.Hemoglobin G Coushatta(beta 22(B4)glu leads to ala)in Algeria:an homozygous case［J］.Nouv Rev Fr Hematol，1979，21(3):225-230.

［14］王保生，劉勤，楊桂霞，等.我國滿族發現的異常血紅蛋白 G Coushatta一級結構分析研究［J］.解放軍醫學雜志，1989，14(6):433.

［15］曾溢濤，黃淑幀，周霞娣，等.血紅蛋白 G-Philadelphia復合α地中海貧血-化學結構和基因組織分析［J］.遺傳學報，1986，13(3):238-242.

［16］陳人駿.江西省血紅蛋白分子病的種類及分布［J］.江西醫藥，1983，(6):1-5.

［17］北京醫學院第一附屬醫院檢驗科.北京地區3104人中異常血紅蛋白的普查情況［J］.北京醫學院學報，1984，16(4):301-304.

［18］楊有利，李厚均，李春玲，等.甘肅武威地區的血紅蛋白病患病率調查［J］.中華血液學雜志，1997，18(12):659-660.

［19］王碧玉，羅以琴.湖北省60248人血紅蛋白病調查報告［J］.同濟醫科大學學報，1987，(2):130-133.

［20］李厚均，趙賢寧，李力，等.我國“絲綢之路”地區異常血紅蛋白的分布［J］.中華醫學雜志，1995，75(5):280-283.

［21］李厚均，李力，余伍忠.我國西北地區49例HbGCoushatta的分布--東北亞古代游牧民族的遺傳標志［J］.人類學學報，1996，15(3):250-254。

［22］王碧玉，顧援朝，羅以琴.湖北地區血紅蛋白病的研究［J］.武漢醫學院學報，1982，(1):1-5.