唑來膦酸對牙周組織影響的研究進展*

張文怡 張 健

牙周組織即牙周軟組織和牙周硬組織的主要功能是將牙齒或牙種植體牢固地附于牙槽骨內，并保持口腔粘膜的完整性，對于牙齒或牙種植體行使正常功能具有十分重要的意義，只要其中之一發(fā)生病變，都可直接影響到牙齒或牙種植體功能的發(fā)揮。口腔牙種植修復技術已在臨床廣泛應用，種植體的長期穩(wěn)定，不僅依靠骨結合，而且受種植體周圍軟組織愈合的影響。為提高牙種植的骨結合成功率，目前許多影響骨代謝的藥物被應用到種植義齒修復的研究中。雙膦酸鹽類是研究最全面、療效最確切、應用面最廣的藥物之一。第三代雙膦酸鹽類藥物中的唑來膦酸(zoledronic acid，ZOL)由于具有較強的抑制骨吸收和潛在性的促進骨形成作用引起學者的廣泛關注，但是它在促進種植體骨結合的同時是否會影響種植體周圍軟組織的變化及其血供，也應該視為種植體修復成功與否的關鍵之一。本文將近年來唑來膦酸對牙周骨組織及軟組織的影響作一綜述。

1.唑來膦酸對骨組織的影響

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)藥物，為含氮類雙膦酸鹽，具有對骨礦化基質的高度親和力。ZOL是高效骨吸收抑制劑，主要作用于破骨細胞，一方面表現(xiàn)為直接的凋亡效應，另一方面抑制破骨細胞的分化與成熟，在抑制骨吸收的同時，可誘導骨髓間充質細胞向成骨細胞分化，并提高成骨細胞增殖活性，增加膠原合成，對骨礦化、骨轉換無明顯毒性，其這種作用也被體內研究所證實，具有潛在性促進骨形成的作用[1,2]。

1.1 唑來膦酸對骨組織影響的可能機制

隨著對骨保護素(osteoprotegerin，OPG)/核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB1igand，RANKL)/核因子 -κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)研究的深入，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在破骨細胞分化過程中的一個重要信號傳導通路，主要內容是成骨細胞及骨髓基質細胞表達RANKL，與破骨細胞前體細胞或破骨細胞表面上的RANK結合后，促進破骨細胞的分化及骨吸收活性。成骨細胞及骨髓基質細胞分泌表達OPG與RANKL競爭性結合，阻止RANKL與RANK之間的結合，從而抑制破骨細胞的分化與成熟。體內諸多激素和因子通過影響OPG或RANKL的表達來影響骨代謝過程。一般認為，含氮類雙膦酸鹽抑制骨吸收的靶點為破骨細胞，至少存在以下兩條作用途徑：①直接作用于成熟破骨細胞，抑制細胞內甲羥戊酸通路相關酶，降低破骨細胞活性以誘導破骨細胞凋亡；②通過調控成骨細胞源性的破骨細胞調節(jié)因子OPG/RANKL而間接抑制破骨細胞成熟與功能。但第二條作用途徑目前尚有爭議，Greiner等[3]認為復合在種植體的聚乳酸(poly(D，L-lactide)，PDLLA)涂層上10μM濃度的ZOL對共培養(yǎng)的人成骨細胞和破骨細胞具有最大的促進OPG分泌的作用，而sRANKL的分泌明顯降低，Sheng等[4]研究結果顯示ZOL能連續(xù)有效地抑制OPG基因敲除鼠的骨吸收，提示ZOL在體內的抗骨吸收作用并非依賴OPG途徑，對破骨細胞的直接抑制可能是其抗骨吸收的主要途徑。這些觀點的不一致被認為是細胞種族的特異性和細胞的類型不同。以上兩條途徑在ZOL抗骨吸收過中的重要性和意義如何尚不明確，有待進一步研究。

1.2 雙膦酸鹽相關性頜骨骨壞死

隨著雙膦酸鹽藥物的廣泛應用，雙膦酸鹽相關性頜骨骨壞死(bisphosphonate-relatedosteonecrosis of thejaw,BRONJ)逐漸受到關注。2003年Marx[5]首先報道了長期服用唑來膦酸的患者出現(xiàn)下頜骨壞死的病例，自此，收集臨床資料得出結果發(fā)現(xiàn)臨床上靜脈輸入含氮BPs治療骨質疏松癥或癌的骨轉移長達三年以上的患者再經(jīng)過口腔外科拔牙或種植牙手術后容易出現(xiàn)頜骨壞死，而口服BPs治療不是種植的禁忌癥，不影響或極少影響種植體的骨結合[6]。BRONJ多發(fā)生于50歲以上患者，無明顯性別傾向，下頜骨比上頜骨發(fā)生率高[7]，種植晚期失敗比早期失敗的多[8]，分析可能與血供、口腔衛(wèi)生及種植體遠期負荷有關。臨床上BRONJ的確切機制尚不清楚，多數(shù)學者[9]認為破骨細胞功能障礙、微血管栓塞、壞死和細菌感染是其發(fā)生的主要機制。BPs可能通過不同機理影響骨血管。其一，雙膦酸鹽抑制內皮細胞功能，增加凋亡，從而減少血管形成[10]。其二，雙膦酸鹽有顯著減少血管內皮生長 因 子(Vascularendothelial growth factor，VEGF)的作用，因此具有潛在的抗血管形成的作用[11,12]。其三，頜骨尤其是下頜骨，骨皮質相對較多，其終動脈血流也比較微弱并且不規(guī)則，容易形成血管內血栓而導致局部缺血，上頜骨因含有豐富的生理血供結構不容易發(fā)生感染。另外，與齲齒、牙周疾病等相關的口腔細菌很容易侵犯到頜骨，有研究[13]顯示ZOL還可以影響口腔內的細菌行為，ZOL可以提高從正常個體口腔中取得的變形鏈球菌對羥基磷灰石的吸附力，并促進細菌的繁殖，會增加口腔內細菌感染的幾率。這些最終是否會影響到BRONJ發(fā)生，還有待進一步研究。

目前，BRONJ多因藥物的全身長期應用而引起，臨床上尚無BPs的局部應用，在動物體內BPs(如ZOL)復合于種植體上短期局部應用實驗研究中暫時沒有發(fā)現(xiàn)會造成頜骨壞死，實驗結果顯示ZOL均促進種植體的骨結合[14,15]。

2.唑來膦酸對軟組織及血管的影響

近年來，有報道ZOL對于成纖維細胞具有抑制作用[16]。也有試圖從ZOL對于口腔內軟組織的影響角度出發(fā)，解釋造成頜骨壞死的原因，對軟組織進行了許多研究，例如Agis[17]等在體外實驗中發(fā)現(xiàn)較高濃度游離的ZOL對于牙齦和牙周韌帶中的成纖維細胞有細胞毒性。Scheper等[18]研究發(fā)現(xiàn)從骨組織上游離出的ZOL可以直接快速的作用于口腔粘膜上皮細胞，開始時引發(fā)細胞凋亡。此外，血管化在骨組織及軟組織的愈合過程中起著非常重要的作用，Vieillard等[19]研究在大鼠顱蓋骨膜成骨愈合過程中，短期內靜脈輸入高劑量的ZOL，觀察其對淺表血管的影響，結果顯示鼠顱蓋骨組織表面血管密度明顯降低，主要影響的是小直徑的血管(5-10μm)密度和血管網(wǎng)的長度，其機制仍需進一步研究。Ziebart等[20]在體外培養(yǎng)血管內皮細胞以及內皮祖細胞時發(fā)現(xiàn)，ZOL會導致較高的細胞凋亡速率，減少細胞的數(shù)量。上述報道均針對雙磷酸鹽性頜骨骨壞死而進行的高濃度ZOL的研究，但ZOL在動物實驗中的局部應用與全身用藥(靜脈或口服給藥)相比顯示出了極大的優(yōu)勢。因此明確適合濃度的ZOL持續(xù)局部應用后對牙周軟組織的影響，對于臨床更好的利用雙膦酸鹽類藥物，減少并發(fā)癥，提高種植體成功率具有重要的意義。

3.小結

總之，在各種牙齒缺失的修復治療的方法中，種植牙修復治療是主要手段之一，種植牙的治療效果會受到多種因素影響，種植體周圍骨組織及軟組織的良好愈合對于提高種植的成功率至關重要，是目前種植體義齒修復的研究熱點，ZOL對牙種植體的骨結合具有一定的促進作用，試驗研究已取得了一定效果，但高濃度的ZOL對軟組織及血管具有一定毒副作用，選擇適合濃度的ZOL或其它干預方法以提高種植體的成功率，還有待進一步研究。

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