英美國家藥品不良反應數據庫依申請公開制度的研究

張倩 陳永法

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京210009）

英美國家藥品不良反應數據庫依申請公開制度的研究

張倩 陳永法

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京210009）

在介紹英美國家藥品不良反應數據庫依申請公開制度的基礎上，結合我國藥品不良反應數據庫公開制度實施的現狀，提出應對我國的藥品不良反應數據表格進行修訂，將英國的數據分類和美國的保密遮掩技術相結合建立適應我國藥品不良反應數據庫依申請公開制度。

藥品不良反應數據庫；依申請公開；數據分類；保密遮掩

2010年1月，我國食品藥品監督管理局（SFDA）制定并實施了《國家食品藥品監督管理局政府信息公開工作辦法》（以下簡稱《辦法》），《辦法》中明確規定藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）監測信息屬于主動公開范疇[1]。ADR監測信息是指政府部門在日常ADR監測過程中制作或獲取的，以一定形式記錄、保存的信息，既包括原始監測信息如ADR報告數據庫，也包括加工處理后的二次信息如統計信息?，F階段我國主動公開的信息多為后者，即統計性質的二次信息，如《不良反應信息通報》、《藥物警戒》等，而對于ADR數據庫則是采取嚴格管理，暫不對外公開，因此ADR數據庫依申請公開在我國目前相對空白。但鑒于ADR數據庫自身的潛在價值和國際上其他國家對于該資源充分挖掘利用的熱潮，我國應該基于本國國情的同時，適當借鑒相關國外經驗，對我國ADR數據庫采取適當的依申請公開。

1 ADR數據庫依申請公開制度概述

1.1 實行ADR數據庫依申請公開制度的意義

目前通過臨床發現或者是文獻報道的少量不良反應病例報告，還很難判斷某ADR是否與該藥品有確定的因果關系，然而更為科學可取的方法是通過對包含完整信息的一系列病例報告進行嚴格的流行病學研究評價，從而發現安全性信號，以用來進一步明確藥品與不良事件的關系。鑒于此，對于醫藥學專家、藥品生產企業的科研人員等，在進行學術研究時十分需要ADR數據庫翔實的數據作為支撐。因此，根據申請人的資格，申請目的等適當的公開數據庫，支持ADR研究，可有效地將事后ADR監測轉化為事前ADR預測以及預警，還可指導臨床用藥，減少藥品使用風險，大大提高ADR監測的工作效率與價值。

1.2 實行ADR數據依申請公開制度的緊迫性

隨著電子信息的發展以及陽光政務的推行，公眾對于政府信息的需求日益增長，而我國目前反饋的信息量相對于逐年遞增的監測信息而言，還是十分有限的。特別是藥品，作為一種特殊商品，隨著藥害事件頻發，人們對其關注度也越來越高。鑒于世界各發達國家ADR數據庫的依申請公開制度已經實施多年，不僅取得了良好的效果，而且使數據庫對該國公眾健康發揮了最大的潛能。因此建議我國藥品監督管理部門應基于我國基本國情，仿效世界發達國家，建設多層次的藥品安全監測信息服務體系。除充分考慮基層公眾的安全用藥需求，在最廣大公眾能夠接觸的媒介上加大藥物警戒信息的披露力度外，還應開辟ADR數據庫這一原始監測信息的依申請公開通道，支持不良反應的學術研究。

1.3 我國實行ADR數據庫依申請公開制度的現狀

ADR數據庫的依申請公開是行政相對人根據自身的生活、生產以及科研的需要，向藥品監管部門申請公開相應的信息。這類信息對特定或少量公民、法人或者其他組織的生產、生活、科研等活動具有特殊的影響，如果大范圍的主動公開不僅會造成公開成本的大大增加，還有可能引起不必要的社會恐慌或者出現信息被非法利用的狀況，但是堅決不公開又是忽略了特殊人群的真實需要。因此建議依據信息的內容與價值選擇依申請公開方式。

但目前我國公眾對于ADR還缺乏科學客觀的認識，同時表格的設計本身與填寫還存在諸多問題，這樣就直接導致了我國ADR數據庫的資源質量不高，數量不足。此外，監測信息的公開可能還會涉及侵犯患者和上報者的隱私，而我國目前尚未設立獨立的法律來消除這些隱患?？傮w看來，我國的ADR監測信息公開還停留在主動公開一些統計性質信息的階段，對于ADR數據庫則是嚴格監管，暫不實行依申請公開。

2 英國ADR數據庫依申請公開制度

2.1 英國ADR數據庫依申請公開的現狀

英國藥品、保健品監管局 （Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA） 意識到黃卡數據庫（yellow card）中的數據有很大的研究潛力，積極鼓勵居住在英國的獨立組織或機構基于研究興趣來對數據庫進行依申請使用，使這個累積的數據庫對公眾健康的效用發揮至最大化。因此MHRA建立了一個對數據庫依申請公開的評價系統，由獨立的數據庫研究科學建議委員會（Independent Scientific Advisory Committee for MHRA database research，ISAC）裁定是否可以依據申請的特殊用途來選擇性公開數據庫。在數據公開的審評中，確定該申請已經得到MHRA的允許并且符合倫理道德和科學標準是首要前提，只有這樣，對這些數據進行的調查研究才是合法的。同時，審評的過程中既要符合信息自由法案（FOIA）的信息自由要求，也要遵照數據保護法案（DPA）關于保護隱私性質數據的規定。

2.2 黃卡數據的類別及不同的公開方式與程序[2]

黃卡數據庫的數據可以分為I類數據和Ⅱ類數據兩大類，其中，I類數據是指根據信息自由法案和數據保護法案的要求都可以公開的數據，Ⅱ類數據則是屬于FOIA豁免的內容，而且DPA也限制其公開。對于Ⅱ類數據的公開，在符合科學和倫理道德因素的同時，還要得到患者和呈報者的同意。

2.2.1 Ia類數據 Ia類數據是對同系列的原始ADR報告表經過變形加工進而整合形成的統計性質的信息，并且通過該信息無法辨識出病人或呈報者的身份。這些數據信息以藥物分析手冊（Drug Analysis Prints，DAPs）的形式被主動公開在MHRA網站上，因此這些數據的獲得是自由和免費的[3]。誠然，DAPs所列出的統計信息可以很好地幫助確認各不良反應的因果關系，但是通過這些數據進行不同藥品之間安全系數的比較進而確定某種藥品的風險大小則是不科學的。因為憑借這些數據計算某種藥品的ADR的發生率是不公平的，無論是作為分子的ADR數據庫所收集的病例報告數還是作為分母的藥品銷售量都是不精確的，所以很多國家在主動公開這些統計信息的時候都會附帶對這些數據的科學解釋。

2.2.2 Ib類數據 Ib類數據是申請人可以依申請獲得的更多的數據，這些數據包含了黃卡中可以借以辨識患者和呈報者身份的信息。這些數據可能包含病人分布的年齡組，病人性別，給藥劑量，給藥途徑，持續治療時間，懷疑藥品信息以及對不良反應的描述，這些數據依照信息自由法案是應該公開的，但是這些數據的公開還要依賴于數據庫中同類病例系列的數量，只有在所申請的符合條件的子數據庫病例數目多于5個時才會獲準依申請公開；而當少于5例時，為了保護患者和呈報者的身份等隱私，ISAC會在公開之前將該子數據庫融合到鄰近的相似的數據庫中一并公開。MHRA對于公開Ib類數據是不收費的，除非是為了編輯與遮掩數據所耗費的時間超過24個工作小時，那么就要依照該機構的收費政策要求而收取相應費用。

2.2.3 Ⅱ類數據 病人和呈報者的詳細信息以及可借以識別它們身份的信息稱之為Ⅱ類數據。這些信息包括：呈報者對于患者特定細節的詳細描述，病人的病史，給藥的起止時間和不良反應發生時特定的檢測數據以及表現。這些數據的公開會受到信息自由法案和數據保護法案的管制。

所有關于Ⅱ類數據的依申請公開都要交至ISAC審評，在特定的條件下，還需要倫理委員會的批準，如所申請的數據只有少數幾個病例符合條件，這樣就會有可能識別身份；或者是很大的子數據庫；或者是申請獲得黃卡的真實影像或副本。對于合法同時符合道德倫理的學術研究，申請者想要獲得上報者與患者的直接聯系方式，MHRA要在公開信息之前先與信息上報者取得聯系，征求他們是否愿意幫助該申請人研究意見。適當的時候，上報者還要與患者取得聯系，詢問他們是否愿意接到來自于申請者的咨詢電話，只有同時得到上述兩者的同意，MHRA才會將他們的聯系方式依申請進行公開。同時研究者要承諾采取一系列的保護措施來保護這些隱私數據的安全，并只將這些數據用于預定的研究。

2.3 隱私保護與數據保護

患者的個人基本信息對于評估以及獲得隨訪信息至關重要，黃卡中應該至少包括患者的年齡，性別，體重以及姓名首字母。如果要確立藥物使用中潛在的危險因素，人口統計數據分析則是十分重要的，而可以識別患者身份的信息并不必需。因此，2000年9月MHRA遵循DPA法案規定將病人信息識別（姓名、住院床位號等）一欄從黃卡上面刪除而改為姓名的首字母，同時將出生日期改為年齡。之后，MHRA更新了黃卡數據庫之前收集到的所有信息，除去了所有關于病人身份的信息，此外，MHRA也不會在未征得患者和上報者同意的情況下將任何可以推斷出他們身份的信息釋放出去。

從黃卡數據庫調用的數據要遵循數據保護法案（DPA），任何可以借以辨別病人或者呈報者身份的信息在公開的時候都要以保密為基礎，要遵循以下幾點：

①主申請人要保證采取適當的安全保護措施，防止研究團隊以外的任何人獲得該數據信息；

②對于涉及病人隱私的個人信息不能在沒有ISAC和患者及呈報者的同意下提供給第三方；

③為了數據的機密性，該研究只能由在表格上面簽字的主申請人和輔助申請人親自執行；

④如果該研究是將黃卡數據庫和其他數據庫進行聯合使用，那么研究者有可能借助這些數據庫聯合推斷出患者和呈報者的身份信息，因此如果用到黃卡和藥品不良反應在線信息追蹤（Adverse Drug ReactionsOn-line Information Tracking，ADROIT）數據庫之外的數據庫，一定要在申請時候說明；

⑤不得因為申請之外的用途將數據進行進一步的加工；

⑥這些數據不得提供給歐洲經濟聯盟以外的國家申請，除非這些國家有足夠的水平來保護這些隱私數據。

2.4 數據申請人的責任

黃卡數據庫依申請公開的申請人需要接受以下的標準條款：

①該研究方案具有很大的科學研究價值或者是對公眾健康有重大的影響，其研究方法要在申請表格中進行闡述，因而可以在評價該申請時評估其科學價值與可行性；

②在研究過程中可能出現的任何關乎病人的潛在利益或者風險都要在提案中進行列舉；

③對于該研究方案執行人的改變，計劃和方法學的任何修改都要書面通知MHRA以獲得準許；

④涉及該研究的所有相關學術性質，商業性質或者其他組織的協議都要告知MHRA；

⑤在研究評價的過程中如果發現有任何新的藥物安全信號要及時告知MHRA；

⑥如果預料到該研究會獲得專利或者具有商業開發價值，那么這些專利成果和商業開發價值MRHA有權優先獲知并進行記錄；

⑦MHRA鼓勵出版發行那些通過對黃卡數據庫中數據信息進行研究所取得的成果，并要求所有要在公眾領域出版發行的研究成果都要在出版前至少四周將出版樣本遞交至MHRA，該機構會給主申請人就計劃的出版物提供建議與評論，但是申請人并非必須采納；

⑧如果申請被拒絕，申請人會被告知原因，申請人從接到拒絕通知的28天內有權進行上訴，并要以書面的形式告知ISAC的秘書處，面對上訴許可當局會任命專人進行文件審批，此審即為終審。如果28天內沒有動靜，就屬于自動放棄其上訴權，申請人就要對資料進行修改以進行新的申請。

3 美國ADR數據庫依申請公開制度

3.1 美國ADR監測信息公開的特點[4]

結合美國信息公開的特點，FDA在ADR監測信息公開的特點可總結如下：

①FDA網站日趨完善的查詢功能，使美國公眾在獲得知情權的同時也普及了關于藥物不良反應的知識，因此公眾對不良反應的認識也逐漸的科學而客觀，也同時大大減少了FDA依申請的工作量；

②鑒于美國集中報告的報告方式，所有病例報告直接由報告人上報到國家中心。因此FDA每天要直接處理很多的依申請案件，為了保證信息公開過程的公平性并提高工作效率，所以在信息公開過程中始終堅守整齊劃一的程序；

③針對不良反應數據依申請的不同對象，對公開的范圍和方式作了不同的規定，并分別制訂了相應的公開程序。

3.2 美國的數據分類與相應的保密遮掩

在美國，根據ADR報告的來源，數據庫資源可分為以下四類：①產品使用者自愿提交的報告，該類信息在經過個人信息保密遮掩，如刪除一切可以確定遞交人的身份的信息后可以獲準依申請公開；②產品生產商提交的報告，該類信息經過以下保密方式處理之后可以對外公布，如刪除患者和可能涉及的第三方（醫師，醫院或其他機構）的信息，掩蓋姓名以及其他一切可以確認產品生產商，或者是商標名稱的信息；③第三方提交的信息，比如醫院或者是其他機構，該記錄在公開的時候要掩蓋可以確認患者和第三方身份的信息；④指在藥監系統的調查之中獲得的報告，這些報告的公開情況與遞交至FDA的報告享有一樣的待遇，否則不予公開。如果有人要申請記錄的復印件，關于某個人或者是特定事故的，除附有呈報人的書面同意信外這樣的申請將會被拒絕。

3.3 美國針對不同的申請者不同的公開方式

FDA將需要獲取有關藥品信息的人群分為藥品消費者、受規制的制藥工業以及其他政府機構三類，并且制定整齊劃一的信息公開程序。

3.3.1 申請人是藥品消費者 普通公眾如果想要獲得藥品安全事件報告系統（Adverse Event Reporting System，AERS）的數據，可以從國家技術信息服務部購買光盤，每年的數據輸入一張光盤。公開的內容僅限于：①人口統計學信息、行政信息以及最初圖像報告號（如果有報告圖像的話）；②案例報告的藥品信息；③報告中的不良反應信息；④報告中病人的后果；⑤報告的來源信息。

3.3.2 申請人是受規制的制藥工業 FDA通過MMP（MedWatch to manufacture program）項目，將 MedWatch收到的一些不良反應報告副本發放給生產者。如果持有生產執照的藥廠想得到該廠生產的藥品導致不良反應的報告副本，需要向FDA提交加入MMP項目的申請信。只要該藥廠的產品通過了新藥審評，便隨時可以提交申請信。FDA批準后，會向該藥廠發送注冊完成信，此時該藥廠的相關產品就自動成為MMP項目的組成部分，并在被批準之后在MMP列表中保留三年，報告也從被批準之日起開始發送。不過MMP項目給藥廠轉發的不良反應報告副本只有具備以下一定條件時才會被發送：

①該不良反應報告是關于一個新分子實體（NME），上市三年或少于三年的NME自動具備參與項目的資格；

②如報告者在選擇是否同意將該報告遞交給生產商時的選擇為肯定，則該報告表格不做任何的遮掩就可以轉交給廠商，即同意將呈報者的身份透露給廠商；

③Medwatch表格的B2部分（不良反應的結果）的選擇結果，如果是嚴重后果，FDA在沒有評價該報告之前就可以將其轉交給廠商。

3.3.3 其他政府機構 藥品安全辦公室（office of drug safety，ODS）為國會、美國審計局、聯邦調查局、司法部、疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）等眾多部門提供報告。ODS接受WHO-Uppsala監測中心（WHO-Uppsala Monitoring Center）的請求為其從AERS中調取案例報告。同時也按季度從AERS中提取數據提供給WHO-UMC。這些不良反應數據可被WHO的70多個成員國進行共享。ODS還應國際法規權力機構的請求提供藥品安全信息，并與多個國家的法規權力機關簽有保密協議，以保證公民的隱私權。

4 我國實行ADR數據庫依申請公開的建議

我國應根據實際情況，借鑒國外經驗，建立適合我國的ADR數據庫依申請公開制度。首先可參考英美國家，修改我國的ADR表格，將我國表格中的患者姓名改為病人身份或是病人姓名的首字母，出生日期改為年齡，刪除電話信息。這樣在信息公開的過程中就不會泄露病人的隱私。只要上報者知道病人的詳細信息，在使用數據過程中如有需要聯系患者進行隨訪的，由上報者先取得聯系。另外，在報告中增加一項供呈報人選擇——是否愿意將報告的副本呈給該藥品的生產者，這樣有利于生產廠家及時獲知自己藥品的安全狀況，便于及時改進，增強藥品安全監測信息的交流，同時經過呈報人的許可后向廠家公開就不會牽涉侵犯呈報者的隱私，也利于信息的依申請公開。

此外，通過分析英美國家ADR數據庫的依申請公開做法，我們國家在修改ADR表格的基礎上可以效仿英國的數據分類將我國數據庫中的信息進行分類，同時借鑒美國的保密遮掩方法與信息處理技術，以利于我國ADR數據庫依申請公開工作中的個人隱私保護和數據保護，此后再根據申請者的用途選擇公開的內容與方式。

[1]國家食品藥品監督管理局.國家食品藥品監督管理局政府信息公開工作辦法 [EB/OL].2009-12-27.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0467/44847.htm l.

[2]MHRA.Guidance Notes and Application Form for Access to Yellow Card and Adverse Drug Reactions On line Information Tracking （ADROIT）Data[EB/OL].[2010-03-12].http：//www.mhra.gov.uk/home.

[3]MHRA.Detailed Drug Analysis Print interpretation guide[EB/OL].[2010-03-12].http：//www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Howwemonitorthesafetyofproducts/Medicines/The Yellow Card-Scheme/YellowCarddata/Detailed DrugAnalysis Printinterpretationguide/index.htm.

[4]宋華琳.美國FDA藥品信息公開的評介與思考[J].中國處方藥，2007（6）：35-36.

Study on the Application Systems for Disclosure of Adverse Drug Reaction Database in the United States and the UK

Zhang Qian，Chen Yongfa（School of International Pharmaceutical Business of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009，China）

This article introduced the application systems for disclosure of adverse drug reaction（ADR）database in the United States and UK，combining the current status of the implementation of disclosure system of ADR database in China，and put forward the proposal to modify the ADR form.It was also suggested in the proposal that taking the advantages of UK’s data classification and American confidential cover technology a system that suits our country’s conditions should be established.

ADR Database；Applications for Disclosure；Data Classification；Confidential Cover Technology

張倩，女，碩士。研究方向：國內外藥事法規。

陳永法，男，博士，副教授。研究方向：國內外藥事法規。通訊作者E-mail：cyf990@163.com

2011-02-19）