歐盟藥物警戒信息監管體系的分析與借鑒

海穎

（國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京100045）

1 前言

藥物警戒（Pharmacovigilance）是一門關于發現、評估、理解和預防藥物不良反應，特別是藥品長期和短期副作用的藥理學科。1974年，藥物警戒的提法在法國問世，當時藥物警戒主要強調藥品不良反應監測[1]。而今天，隨著藥物警戒的廣泛使用和發展，使人們對其有了更深入的理解和認識。藥物警戒不限于不良反應，還包括了對藥品誤用或濫用的警戒，因此其實際上涵蓋了臨床與藥品有關的安全性問題或藥源性損害，它不僅包括了藥品的上市后監測，而且還擴展到了藥品的上市前臨床研究階段，貫穿了藥品的整個生命周期。

1992年，歐盟專家組對藥物警戒的定義為[2]：對藥品，特別是對其在正常用法用量下出現的非需要的效應，進行有關信息的收集與評價的體系，也應包括常見的藥品誤用與嚴重的藥物濫用信息的收集。世界衛生組織（WHO）關于藥物警戒的定義和目的描述為[3]：藥物警戒是與發現、評價、理解和預防ADR或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動。

歐盟的藥物警戒體系在歐洲的藥物監管和不良反應監測方面發揮了重要的作用，值得我們學習和借鑒。本文主要對歐盟藥物警戒體系進行介紹和分析，并結合我國藥物警戒的現狀提出相關的建議。

2 歐盟藥物警戒主要機構介紹

2.1 歐洲委員會

歐洲委員會是授予藥品在歐盟范圍內上市許可的權利當局。

2.2 歐洲藥品局

歐洲藥品局前身為歐洲藥品評價局，于1995年正式成立，2004年更名為歐洲藥品局。歐洲藥品局的主要職責是對人用藥物和獸用藥物進行評估和監督。藥品經過歐洲藥品局的研究后才有可能在歐盟范圍內銷售。在歐盟，藥品局的職責還在于對歐洲藥物警戒系統的協調支持，并提供對藥物使用的有效性和安全性的建議。

2.2.1 秘書處 歐洲藥品局秘書處的作用在于協調歐盟各成員國藥品上市許可的授予過程，監管上市藥品，協調與監督上市許可持有者履行藥物警戒義務。并分析不良反應數據庫相關數據，評估藥品不良反應信息，提供藥物警戒的建議[4]。

2.2.2 人用藥委員會 人用藥委員會承擔歐盟藥物警戒的職責，在藥物警戒工作組的協助下，對向歐洲藥品局申請上市許可授權的藥品進行評估，并出具評估報告。

2.2.3 藥物警戒工作組 藥物警戒工作組是歐洲藥品局下設的工作組之一。由歐盟各成員國的藥品主管當局或其他專業機構的專家組成，工作組每年會定期舉行11次會議。從2009年9月開始，藥物警戒工作組在每次會議后出版月度報告（詳見歐洲藥品局網站http：//www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp.）。工作組的主要職責在于為歐盟各成員國提供關于藥物警戒的對話論壇，并按照人用藥委員會的要求，審查獲得集中授權上市許可藥品的安全性，并提出藥物安全性方面的建議。2.2.4 成員國主管當局 成員國主管當局的藥物警戒系統，職責在于收集藥品不良反應，評估藥品利益-風險相關信息，監控其領域內的上市藥品安全性信息，監督上市許可持有者履行藥物警戒義務。

3 歐盟藥物警戒監測體系的組成

歐盟藥物警戒監測主要由不良反應報告、定期安全性更新報告、上市后安全研究和持續性利益-風險評估四部分組成。

3.1 歐盟藥物不良反應報告體系

歐盟藥物不良反應報告體系以自發報告系統為主，結合強制性報告體系。其中，自發報告體系分為正式和非正式兩種。正式報告是由專門的國家藥物監測機構組織的藥物不良反應報告，該機構還負責對上報的不良反應進行評估和總結。非正式報告主要來自于期刊報道。強制報告體系主要針對制藥企業。

對于不同情況下的不良反應報告形式，歐盟都有相關的明確規定。例如，嚴重不良事件均要求生產企業人員、藥物警戒工作人員、臨床研究人員等，在獲知報告后立即上報到不良事件發生的成員國主管當局，且必須在獲知報告的15日內上報。

3.2 定期安全性更新報告

定期安全性更新報告（Periodic Safety Update Report，PSUR）于1996年11月6日在人用藥品注冊技術要求國際協調會議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH）進程第四階段被采納，列入ICH指導原則E2C臨床安全性數據管理中，要求藥品生產企業負責[5]。擁有歐盟內部上市許可的藥品公司，必須向其成員國主管當局的藥品不良反應監測機構定期提交安全性更新報告。在藥品獲得歐盟許可后2年內，一般要求6個月報告一次。

報告內容包括藥物安全性研究的總體評價，對于新出現的安全問題的風險利益評估，既往未明確的毒理研究資料、濫用情況、妊娠哺乳用藥情況等。報告的目的是向歐盟提供世界范圍內藥品安全方面的最新數據。

3.3 上市后安全研究

該研究主要針對一些特定情況的藥物，例如新化學結構的藥物，無法確定藥物的安全性等。一般用于評估上市藥品的臨床安全性，識別以前可能沒發生過的潛在安全性問題，或者確認上市藥品的預期安全性情況。

3.4 上市后藥物的風險利益評估

上市后的用藥人群數量，以及用藥的方法，都與臨床試驗階段不同，因此對其進行監測，會得到新的安全性信息。上市許可持有者和成員國主管當局，都需要在藥品上市后，對其利益或風險進行持續的評估。上市許可持有者的負責藥物警戒的人員，需要向主管當局提供關于藥品有效性和風險的信息，包括上市后安全研究的信息。

3.5 歐盟藥品風險管理策略

歐洲風險管理策略是HMA（Heads of Medicines Agencies）網絡發起的一項持續多年的計劃，旨在執行有效的措施用以加強藥物警戒系統，使其在藥品的生命周期中能較早地發現、評估藥物的風險，并使其風險能減少到最小限度[5]。

歐洲藥品局在PROTECT計劃中扮演著集中協調的角色，并著重承擔著藥物安全監測持續發展的責任。PROTECT是歐洲創新藥物行動（Innovative Medicines Initiative，IM I）的一項計劃，旨在采用創新的技術和方法，加強對藥物的風險和獲益的監測，并提高對不良反應的早期測定及評估。除此之外，歐洲藥品局為歐洲藥物流行病學與藥物警戒中心網絡計劃（European Network of Centres for Pharmacoepidem iology and Pharmacovigilance，ENCePP）提供支持，該網絡計劃旨在支持對于特殊藥物的安全/獲益方面的獨立上市后研究。

3.6 EudraVigilance系統

EudraVigilance是在歐盟的區域內，在藥品研發和授權上市后的階段，對可疑不良反應進行報告和評估的數據處理和管理系統。歐洲藥品局負責EudraVigilance系統的發展、維持及協調工作。

EudraVigilance系統具有自動化的安全保障和信息處理機制以及藥物警戒數據庫，可以提供信息查詢和追蹤。它對在歐盟范圍內進行的藥物醫療使用或者臨床試驗中出現可疑不良反應報告進行存儲。歐洲藥品局和各國主管當局合作對報告案例進行統計分析及臨床觀察，可以從收集到的已知不良反應中檢測出未知的可疑不良反應信號以及其他的新信息，并由人用藥委員會和藥物警戒工作組對其信號和信息進行評估。目前EudraVigilance的數據未對一般大眾開放使用。

EudraVigilance系統的作用在于使可疑藥品不良反應信息可以在歐洲藥品局、成員國主管當局、上市許可持有者、臨床試驗申辦者之間進行電子化的交流，可早期檢測出與藥品有關的潛在的安全性信號，并持續監測和評估潛在的與報告的不良反應相關的安全性問題等。

4 歐盟的藥物警戒系統對我國藥物警戒的借鑒和指導

4.1 我國的藥物警戒發展現狀

近年來，我國的不良反應監測體系和藥物警戒發展迅速。1999年，《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》的頒布，標志我國正式實施藥品不良反應報告制度。2001年11月，國家藥品不良反應信息通報制度和各地藥品不良反應病例報告情況通報制度建立，并建成覆蓋全國的ADR監測信息網絡系統，每年上報的ADR報告也在不斷增加，并對收集到的不良反應報告進行統計分析及評價。2004年《藥品不良反應報告與監測管理辦法》的頒布，推動了我國藥物警戒的發展和藥品不良反應突發事件預警機制的建立[6]。但還存在許多不足之處，主要表現在以下幾個方面：

從不良反應監測來看，嚴重不良反應病例漏報、延遲報告普遍存在，有效利用不高。目前不良反應監測中心收集到的大部分報告為已知ADR，有意義的報告嚴重不足，由企業上報的ADR報告不到7%，報告主要來源于醫療機構，并且ADR報告質量參差不齊，從數量和質量上來說都無法滿足監測體系發現信號和開展風險管理的要求。從對報告的利用來看，目前尚未有非常先進及科學的評價分析體系對報告進行深入挖掘和利用，并對其中潛在的風險進行預警。

完整的藥物警戒應該包括所有與藥物安全性相關的環節與因素，但現階段我國實行的不良反應監測大都停留在上市后藥品這一塊。從長期的發展趨勢來看，應在新藥開發早期，就制定一套完整的風險管理計劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個生命周期中。

4.2 歐盟的藥物警戒系統對我國的啟示

4.2.1 完善我國不良反應報告制度 歐盟的藥物不良反應報告體系為自發報告系統結合強制性報告體系，對制藥企業采取強制報告體系，并要求企業提交定期安全性報告，且自發報告體系中還包括了對于不良反應的文獻報道。歐盟對于上報的形式、上報時限、上報格式方面都進行了詳細的規定，這樣收集到的不良反應信息會非常全面，且確保收集到的報告具有完備性，可以盡量杜絕漏報和重復報告。我國目前采用的自愿報告體系很大程度上存在漏報現象，可以借鑒歐盟的報告體系，完善我國的不良反應報告制度，使其能更廣泛和全面地收集到準確的不良反應信息。

4.2.2 完善我國不良反應監測體系 歐盟對于在其領域收集到的不良反應信息，用EudraVigilance系統進行數據的存儲和管理，由人用藥委員會和藥物警戒工作組對信號和信息進行評估。其電子報告使用最新版的MedDRA規定的醫學術語，并按照ICH標準進行文件的傳送。其藥品不良反應信息可以在歐盟范圍內進行電子化的交流。而且設置了藥物警戒工作組，為歐盟各成員國提供關于藥物警戒的對話論壇?？梢钥闯鰵W盟的不良反應監測和藥物警戒體系是非常系統而且全面的，各國之間的溝通和交流非常暢通。我國雖然建成覆蓋全國的ADR監測信息網絡系統，但目前很多市級藥品監管部門的ADR監測工作和制度還不是非常健全，還不能完成國家ADR監測中心要求各地區建立相應的計算機監測報告網絡，實行在線報告的工作。因此，需要不斷完善我國的ADR監測網絡體系，密切加強國家ADR監測中心與各級ADR監測中心的聯系，并采用標準的不良反應報告術語 （如MedDRA或WHO-ART），便于對報告進行統計和分析。

4.2.3 采用科學的評價體系 目前我國ADR監測還沒有一套科學的決策機制和評價體系，對于收集到的不良反應信息的分析不夠深入。我們需要借鑒國外的信息評價方法和技術，采用先進的數據分析手段，對ADR數據進行深入挖掘和分析，及時發現和評估藥品風險，制定藥物警戒計劃，更好地保障人們的用藥安全。例如，流行病學的研究方法有觀察性研究、實驗性研究以及數學模型研究等，可以作為不良反應宏觀研究手段的借鑒方法，提供有關藥物在人群應用中的利弊分析，為藥品上市后監測、上市藥品再評價和臨床合理用藥提供決策依據。并可采用數據挖掘技術，自動發現隱藏在大量信息中的模式或規律，及時準確地獲得安全信號，及時發布預警信息，更好地指導合理用藥。

4.2.4 制定完整的風險管理計劃和藥物警戒措施 藥物警戒貫穿藥物的整個生命周期，除了對于藥物上市后的監測外，還應該加強對于上市前的藥物監測。歐盟制定的風險管理策略和歐洲藥物創新行動，都是旨在加強藥物警戒系統，使其在藥品的生命周期中能較早的發現、評估藥物的風險，并使其風險能減少到最小限度。因此，我國也應該制定相應的計劃和措施，對上市前和上市后的藥物不良反應進行分析評價和風險評估，及時終止高危藥物的開發，保護受試者的權益，提出并發布預警信息，指導公眾安全用藥，最大程度地減少藥害事件的發生。

[1] 劉巍，陳易新.藥物警戒的概念與起源[J].中國執業藥師, 2008，5（7）：16-18.

[2] 蔡偉.藥物警戒與藥物不良反應監測辨析及其意義[J].藥物與臨床，2006，12（20）：48-50.

[3] The importanceof pharmacovigilance：safetymonitoring ofmedicinal products[M].Geneva：World Health Organization，2002.

[4] 曹立亞,張承緒.歐盟藥物警戒體系與法規[M].北京：中國醫藥科技出版社，2006.

[5] 蘇敏實.外資制藥企業如何完成定期安全性更新報告[J].中國藥物警戒，2009，6（7）：447-448.

[6] 楊煥.國內外藥物不良反應監測發展概況[J].中國臨床藥理學雜志，2009，25（1）：75-78.