抗乙肝病毒藥物的不良反應探究

王麗芳

1 乙肝患者現狀及其危害

慢性乙肝是一種潛在威脅生命的疾病。全球每年有超過50萬人死于原發性肝癌，而其中多達80%的原發性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4億慢性乙肝患者中，有75%生活在亞洲，而我國是乙肝發病率最高的國家，HBV病毒攜帶者占全球總數的1/3以上，據估計，我國大概有1.2億～1.3億HBV攜帶者，可見其用藥市場空間巨大。乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。依據病毒和宿主之間相互作用的結果，乙型肝炎病毒(HBV)感染科有不同的表現形式，包括病毒攜帶狀態、急性肝炎和慢性肝炎[1]。乙肝流行面廣，傳染性強，人一旦感染該病，肝臟就會發生炎性病變，肝細胞受損，對人體造成極大的危害。

第一，乙肝具有較強的傳染性。乙型肝炎病毒是一種脫氧核酸(DNA)病毒，這種病毒不同于一般的致病細菌，它有著一層質地堅硬的外核，這種外核對病毒本身有著保護作用，它可以在酸性或堿性的環境下生存，生命力極其頑強，在常溫下可以生存六個月，20度時可以存活15年。它可以隨著患者排出體外的各種體液傳染給其他的健康人，在患者尿液，唾液，乳汁，羊水，月經，陰道分泌物中可以分離出肝炎病毒，標志物(也就是HBsAg)表面抗原，正常人接觸這些分泌物，通過血液或潰瘍面極易感染。

第二，乙肝具有難治愈性?，F在肝炎藥品市場藥品繁多，但是真正治愈肝病的特效藥很少，治療肝病必須在醫生的指導下正確用藥，規范治療。

第三，乙肝具有惡變性。統計資料證明[2]:乙肝病毒攜帶者如果治療不及時將有31.6%～60.1%轉化成慢性肝炎，20.8%～56.3%的慢性肝炎患者將惡化成肝硬化，肝腹水，65.5%～51.1%的肝硬化患者將癌變，得了肝癌等于走到了生命的邊緣。

第四，乙肝具有一定的家族聚集性。經過調查許多肝病患者，發現一個共同的問題，在有乙肝病史的家庭內得病概率比普通家庭多25.2%，我國患乙肝的幼兒中有22～50%的母體通過胎盤或產道傳染給胎兒的垂直傳染成為攻克肝炎的一項世界性難題。

第五，乙肝具有一定的突發性。當肝炎病毒侵入人體后，具有一定的潛伏期，當外界條件成熟，可突然爆發，而且具有不可抑制性[10]。

2 擬定適應證的治療現狀及常用治療藥物的不良反應

醫學界一般按功效把正規的乙肝用藥進行分類，大致可分為:抗病毒藥物、護肝和恢復肝功能藥物、免疫調節藥物、中成藥等各大類。

2.1 抗病毒類及其不良反應 抗病毒類藥主要用于輕中度慢性乙肝、早期肝硬化患者、病毒復制指標(e抗原、乙肝病毒脫氧核糖核酸)呈陽性者，一般不宜用于治療病毒攜帶者、重型肝炎及晚期肝硬化患者。乙肝的抗病毒治療是乙肝治療的核心和關鍵內容，也是治療乙肝的難點所在，它是一塊“硬骨頭”，目前還未“啃”下來。我國應用的抗乙型肝炎病毒藥物主要是:α-干擾素為代表的常規干擾素和以拉米夫定為代表的核苷類似物，但絕大多數的抗病毒西藥只是“曇花一現”。

干擾素治療乙肝是通過機體免疫起作用，有療效持久，療程明確，可提高生存率，減少肝硬化和肝癌發病率等效果。20世紀90年代，干擾素被隆重推薦給國人，當時曾被視為乙肝克星，盛行了將近6～7年，目前仍是乙肝用藥市場的一支主力軍。但應用α-干擾素的不良反應較多，應用中要密切觀察，如常見的流感樣綜合癥狀，白血球，血小板下降，如有甲狀腺病、糖尿病、心律不整、中毒性腎病、視網膜炎、精神抑郁等自身免疫性疾病的患者，使用干擾素可使其病情加重或顯露，兒童長期應用會影響生長發育等。

拉米夫定相對于其他西藥來說，拉米夫定有不少優勢，諸如價格相對便宜、副作用小，口服方便，抑制病毒迅速，從短期的療效來看，對于乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉陰率可達90%以上，對于乙肝病毒e抗原(HBeAg)的陰轉率也在40%以上等，故而風靡一時[3]。但是，拉米夫定并非神藥，它并未完全解決乙肝的難題，諸如停藥后的“反彈”、療程的遙遙無期、病毒在藥物壓力下的變異、遠期療效尚無定論等等。特別是拉米夫定的病毒變異率(1年17%，2年41%，3年53%)，更使患者需要長期治療時受到限制。因此，拉米夫定是治療乙肝征程中的一個“里程碑”藥物，但決不是治療乙肝的終點。拉米夫定病例報告的主要表現為:皮膚及附件損害:如皮疹、瘙癢、斑丘疹、剝脫性皮炎等;消化系統:如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、谷丙轉氨酶升高、肝功能異常、HBV-DNA升高、胃腸脹氣、胃腸道反應等;肌肉骨骼系統:如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、關節痛等;神經系統:如頭暈、頭痛、失眠等;血液系統:白細胞減少、血小板減少、貧血;如全身性損害:如無力、過敏樣反應、發熱等[5]。

405份報告有關肌肉骨骼系統和代謝損害情況中，可能與橫紋肌溶解相關的病例報告19例次，其中肌痛報告10例次，其次是關節痛5例次，肌酸激酶升高4例次(均高于正常值10倍)。截至2010年4月30日，共檢索到WHO藥品不良反應監測數據庫替比夫定不良反應事件病例報告127例次，不良反應表現也是以肌肉骨骼系統損害為主，與我國藥品不良反應監測數據庫基本一致。其中橫紋肌溶解2例次，可能與橫紋肌溶解相關的不良反應/事件表現31例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、關節痛1例次、肌無力1例次、肌炎1例次、關節炎1例次。

阿德福韋是腺苷單磷酸的非環核苷酸類似物[4]，在體外對乙型肝炎病毒轉染的人類肝細胞有抗病毒活性，能夠抑制HBV反轉錄酶和DNA聚合酶活性。阿德福韋抑制50%病毒DNA合成的濃度(IC50)是0.2～2.5μm。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負電荷，口服后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進入門靜脈和全身循環?，F已發現，阿德福韋不但能夠有效抑制野生型HBV，還能夠抑制拉米夫定耐藥性HBV突變株，改善肝功能和肝組織病變。

一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經研究者評估認為與藥物有關的不良事件 :疲乏、胃腸道反應(腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適)、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發、肝區痛、自發流產、失眠、實驗室檢查異常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少)，偶有報告低血磷性骨軟化癥(與拉米夫定合用)，嚴重急性胰腺炎，腎功能損害的報告。

氧化苦參堿氧化苦參堿是從植物苦豆子中提取的生物堿。在體外試驗中應用HBV基因轉染的HepG2.2.15細胞能分泌HBV抗原和HBV-DNA經加OM 50～200 ng/ml時皆可抑制HBsAg、HBeAg的分泌。氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用，抑制膠原活動度和防治肝纖維化，可阻斷肝細胞異常凋亡，治療慢性肝炎取得良好療效，不良反應輕微。過去由于該品只限于肌內注射，每次6 ml和必須每日注射導致患者的依從性較差，目前國內已有口服制劑替代。

80年代曾進行試驗的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、齊多夫定因療效不佳，毒性反應大，在國外已不再用于治療乙肝[6][7]。

2.2 護肝和恢復肝功能類 護肝藥物包括多種維生素、肝得健、肝泰樂等[14]，適用于各型肝炎及肝硬化，但是僅可起到輔助及間接作用。這些藥物可以減輕肝臟炎癥、促進肝細胞再生，但并不是治療乙肝的主要藥物。

而肝功能修復藥物研究時間最長，療效明確，使用較廣，價格也相對低廉，此類藥包括護肝降酶、護肝降黃及護肝改善蛋白代謝三種類型。它們分別適用于各型肝炎、肝硬化出現轉氨酶、膽紅素升高或白蛋白降低、蛋白比值倒置等情況，其中護肝降酶藥物是使用最為廣泛、療效最為突出的一類藥物，如五味子、甘草制劑。因為臨床上的乙肝患者，幾乎都伴隨有轉氨酶升高這一現象，一般情況下，使用護肝降酶藥物都可收到“立竿見影”的效果。這些藥物雖降酶迅速，但不能突然停藥，否則轉氨酶會迅速“反彈”，須逐漸減量，維持一兩年[2]。

2.3 免疫調節劑類 免疫調節劑包括免疫增強劑和免疫抑制劑兩類。免疫增強劑可以提高機體細胞免疫功能和誘導內源性干擾素產生，促進乙肝病毒抗原指標轉陰。另外，一些中藥制劑也有其功效?？陀^地說，免疫制劑仍然屬于乙肝的輔助治療藥，但是，這項輔助治療的代價太高，價格昂貴的程度已經超過了抗病毒藥物，這讓人有點“舍本逐末”的感覺。免疫抑制劑可用于瘀膽性肝炎、自身免疫性肝炎和重癥肝炎。

2.4 抗病毒中藥類:不良反應較小 中藥制劑中多為沖劑、片劑和膠囊，包括藏藥、傣藥和蒙醫藥等。這些藥物雖然組成不同，各有特點，但是都難以獨當一面，有時只能成為某一治療階段的“亮點”，一閃而過。中藥制劑種類繁多、數量巨大，其優點是價格便宜、副作用小等，但是，相對西藥來說，抗病毒的效力不夠，作用機理不明確，因此，尚難以單獨承擔乙肝的“主打角色”。目前基本限于國內使用，尚無一種藥物得到國際同行和權威機構的認可，因此僅處于臨床試用階段，療效尚難確定[8]。

目前，我國所產的抗乙肝病毒的中藥，毒副作用少，主要圍繞保肝護肝，清熱解濕，活血化瘀等，起一些輔助治療的效果[9][13]。

綜上所述，在乙肝治療上尚無特效藥物。抗病毒治療是關鍵。長期應用核苷類似藥物抗病毒治療是目前切實可行的主流用藥之一。隨著新的核苷類似物(阿德福韋酯)等的上市，這一類藥物會占據越來越重要的位置。在慢性乙型肝炎宿主對HBV的免疫應答減弱，如利用拉米夫定(lamivudine)或干擾素進行抗病毒治療，使血中HBsAg消失，HBsAg抗體出現，轉氨酶值恢復正常，將此定義為HBV感染臨床治愈標準，則很少有病例能夠達到這種治愈標準[11]。而且，即使是達到了這種治愈標準的慢性乙型肝炎患者，肝臟內仍持續HBV感染，并且HBsAg被清除后經過較長時間，仍可以從所有肝臟組織中檢測出含HBV增殖中間體即共價閉合環狀(covalently closed circular，ccc)HBV DNA 的 HBV。另外，在HBsAg被清除后的較長時間，也可以從血中間斷地檢測102～105 copy/ml的 HBV[12]。

且其不良反應不斷被發現:建議生產企業加強產品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，并確保產品風險信息能及時傳達給醫務人員和患者。建議藥品生產企業采取有效措施，最大程度避免嚴重藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。建議臨床醫師在選擇用藥時充分考慮患者病情及用藥中可能存在的風險，權衡利弊，并將可能的用藥風險告知患者，在患者持續用藥的過程中要注意監測患者的肌酸磷酸激酶變化，以及肝、腎功能等化驗指標，同時在治療過程中一旦患者出現彌漫性肌肉疼痛、肌肉觸痛、肌無力、關節痛等癥狀時，應考慮藥物引起的肌肉骨骼系統損害，立即停藥或采取相應的治療措施。一旦出現嚴重橫紋肌溶解癥，可能會引起危及患者生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭，應立即采取積極的救治措施。

[1]李繼強.乙型肝炎的臨床表現和實驗室診斷.胃脾性病學，2002，(05).

[2]維普網-中國醫學數據庫www.gxbaogao.com

[3]Selective inhibition of the reverse transcription of duck hepatitis B virus by binding of 2，3，-dideoxyguanosine 5，-triphosphate to the viral.polymerase，Hepatology，1996，23:87-96.

[4]Pharmacokinetics of Dideoxypurine Nucleoside Analogs in Plasma and Cerebrospinal Fluid of Thesus Monkeys.Actitivities.Heterocyclic Chem.，1995:1259-1264.

[5]資料來源:放心醫苑網http://www.fx120.net

[6]邵建國.乙肝藥物十年嬗變.醫藥經濟報，2008.

[7]中國醫藥保健品行業系列報告之一:中國肝藥市場.

[8]潘瑞敏.肝炎用中藥有作為.醫藥經濟報，2009.

[9]慢性乙型肝炎防治指南，中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會聯合制訂，2005.

[10]http://health.sohu.com/20050925/n240451287.shtml

[11]李繼強.乙型肝炎的臨床表現和實驗室診斷.胃腸病學，2002，7(5):299-301.

[12]候玲，徐晚楓.乙型肝炎病毒(HBV)感染臨床治愈后的長期預后，日本醫學介紹，2004，25(11).

[13]潘瑞敏.肝炎用中藥有作為.醫藥經濟報，2009.

[14]中國肝病用藥市場研究報告.中國行業研究報告網訊