藥品黑框警示信息解讀

陸瑜

（解放軍第四五四醫院藥劑科，江蘇 南京 210002）

藥品黑框警示信息解讀

陸瑜

（解放軍第四五四醫院藥劑科，江蘇 南京 210002）

簡要介紹藥品黑框警示信息的概念與發展，并通過對其內容要求、來源、依據及表現形式的解讀，希望為國內醫藥學專業人員及廣大患者在藥品使用中正確認識藥品黑框警示信息的意義和作用、規避用藥風險提供一些參考。

黑框警示信息；解讀；藥品說明書

1 藥品黑框警示信息的概念

藥品黑框警示，也稱“藥品黑標簽警示”或“藥品加框警示”，是指出現在處方藥使用說明中的一種特別警告語文字。這種警告語是指該藥具有可能發生嚴重或威脅生命的副作用風險，或其他潛在的安全性問題，包括藥品禁忌、注意事項及劑量過量等信息[1]。其作用是警示醫師、藥師和公眾按照藥品使用說明，并結合黑框警告信息來使用藥品，以避免可能出現的相關風險。這些警告語文字，通常要求以醒目的黑體字注明，并用加黑框的方式標記，由此而得名。

2 藥品黑框警示信息的發展

藥品黑框警示信息概念是在20世紀中后期提出并逐步發展起來的。作為一種對醫師、藥師和公眾的用藥特別警示措施，很快受到各個國家藥品監管機構、藥品制造商、藥品使用者的廣泛關注和認可。其中，美國是較早明確要求在食品藥品監督管理局（FDA）官方網站、藥品說明書、藥品制造商官網、醫生桌上參考手冊（Physicians’Desk Reference）中正式采用藥品黑框警示信息的國家。FDA在2006年1月18日發布的新的處方藥品說明書格式中，對說明書的各項內容及格式進行了概括性規定。其中對藥品黑框警示信息包括的內容、數據的編輯方式等都進行了明確規定，并要求醫師將藥品黑框警示信息所提示的用藥風險向病人作出解釋。我國食品藥品監督管理局（SFDA）在2006年5月10日發布的《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》中也對藥品說明書中“黑框警示信息”的內容及格式進行了相應的規定。

近年來，隨著各國藥品監管機構對藥品上市后風險管理的不斷加強，藥品黑框警示信息作為一種降低用藥風險重要的、富有指令性的規定，在藥品使用說明中出現的數量呈現出不斷增加的趨勢（據統計，2008年1月至2011年7月期間，僅美國新增黑框警示信息的藥品數量就達到130 個[2]）。

3 藥品黑框警示信息的基本要素

藥品黑框警示信息作為藥品使用說明中的一個重要組成部分，其在藥品說明書中的內容要求、來源、依據、數據格式等都有相應的嚴格定義與規定。下面以美國FDA處方藥品說明書為例，對藥品黑框警示信息的內容、來源、依據、格式作一概述性介紹。

3.1 藥品黑框警示信息的內容要求

根據FDA對其在藥品說明書中黑框警示信息的內容要求，藥品黑框警示主要適用于以下幾種情況：

對可能導致發生嚴重不良反應（尤其是對可能導致永久性功能喪失或致命的反應）的藥品，需與用藥獲益作對照，即作藥物風險與獲益評估，應考慮使用黑框警示。

對有潛在嚴重不良反應的藥品，為預防嚴重不良反應發生或減輕嚴重程度，應考慮使用黑框警示。這類警示信息通常包括：特殊生理狀況用藥人群的用藥選擇（如，妊娠女性避免用血管緊張素轉換酶抑制劑）；用藥中的監測與檢測（如肝腎功能監測、血藥濃度檢測等）；藥物聯用中的相互作用（如，辛伐他汀與胺碘酮合用易造成橫紋肌溶解，阿米洛利與噻嗪類利尿藥合用可以減少血鉀過低的風險）；用藥中的特殊注意事項（如，特布他林注射液不應用于早產預防）等。

允許限制使用的某些藥物（因這些藥物在限制使用的條件下是安全的），應考慮使用藥品黑框警示。

此外，藥品黑框警示信息內容還可以包括對醫師的其他重要警示信息。例如，警示某個藥品具有較好（或較差）的療效，從而使其作為（或不作為）同類藥物治療的首選藥物等。

當然，具體的藥品黑框警示信息內容，則需要根據不同的藥品或藥物類型而定。而且，作為藥品黑框警示信息，有的適用于某個藥品，有的則適用于某類藥物。表1、2是研究人員對黑框警示信息的內容分布，常見黑框警示藥物的類別分布進行的一項統計結果。

表1 206個藥品中黑框警示信息內容分布[3]

表2 常見黑框警示藥物的類別分布[4]

3.2 藥品黑框警示信息的來源與依據

根據黑框警示信息的內容要求(即指那些已明確的禁忌證或嚴重警告，特別是易導致死亡或嚴重傷害的，或被要求特別警告的事件)，黑框警示信息來源通常是以臨床證據為依據的。如臨床試驗、藥品上市后報告、流行病學研究等。此外，對于部分缺乏臨床數據的，則須提供動物實驗發生的毒理數據作為依據。

藥品不良反應報告是藥品黑框警示的重要依據來源。如美國FDA進行風險收益評判，決定是否給出藥品警示信息的重要數據源之一，就是建立于1969年的，供臨床醫師、藥師、藥品制造商填報的不良反應報告系統(Adverse Event Reporting System，AERS)。通常而言，黑框警示都是基于已觀測到的不良反應。但由于一些不良反應或病理狀態可能很多年以后才出現，因此，也存在有藥品黑框警示信息，卻尚沒有在臨床中觀測到該藥的不良反應的例外。例如，有證據顯示某一類藥理學分組的藥物的禁忌證包含孕婦，因其有遺傳毒性，該藥物雖然沒有觀察到這種毒性，但也應當作為該藥的黑框警示進行說明。

此外，藥物的不良反應很多是在大量人群中長期應用產生的，基于此，藥品黑框警示信息也大多是在藥品上市后才出現的。所以，藥品上市后的安全監測措施是藥品黑框警示信息出現的主要來源與依據。表3反映了藥品黑框警示信息所依據的來源類型。

表3206個藥品黑框警示信息所依據的來源分布[3]

3.3 藥品黑框警示信息的格式要求

根據FDA對其在藥品說明書中黑框警示信息的格式規定，藥品黑框警示信息在處方藥品說明書中有兩處黑框警示：一個是位于藥品說明書最前面的黑框警示；另一個是藥品說明書正文中的黑框警示。藥品說明書最前面的黑框警示是正文黑框警示核心內容的摘要(但不是簡單的重復)。一般不超過二十行，字體為黑體大寫。黑框警示末尾通常會提示“完整的警示請參見正文［警告］條目項下內容”。藥品說明書正文中的黑框警示則是對警示信息的詳細表述。

這種通過醒目、突出且多處重申的黑框警示格式既有效地傳達了重要的安全性信息，也很好地對專業人員和患者起到了提醒用藥風險的警示作用。

4 關于藥品黑框警示信息理解的誤區

隨著各個國家藥品監管機構對藥品上市后風險管理的不斷加強，藥品黑框警示信息作為一種重要管理規定，在藥品使用說明中越來越多。但在具體的醫療實踐和藥物治療行為中，少數人群往往會因為藥品使用說明中出現了黑框警示信息，以及藥品黑框警示所提示的嚴重風險，而產生擔心和恐慌，甚至是對使用這類藥物產生抵觸、排斥。這其實是一種對藥品黑框警示信息的誤解。那么我們應該如何正確對待藥品中的黑框警示信息呢？

藥品黑框警示信息發布的根本目的不是對這類藥物完全禁止使用，而是讓醫師和公眾知情，并提供安全的用藥指導，以避免其嚴重或威脅生命的用藥風險。例如，2005年4月7日FDA向公眾和醫療保健團體發布了對21種非甾體抗炎藥 (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)的警示，要求這些藥品的制造商修改其使用說明書，并加入黑框警示信息，提醒使用這些藥物可能存在增加心血管疾病(使嚴重心血管血栓形成事件、心肌梗死、腦卒中發生的風險增加)和胃腸道出血的潛在風險。及時警示醫師、藥師及患者，對有活動性消化性潰瘍或潰瘍合并出血、冠狀動脈旁路移植圍手術期患者不能使用該藥；對有心功能不全、高血壓、消化性潰瘍史或其他胃腸疾病患者、老年患者須謹慎用藥。從而對這類臨床使用較廣的藥物可能存在的安全風險進行了及時的警示和風險指導，大大降低了使用這類藥物可能導致的安全風險。

由此可見，盡管標有黑框警示信息的藥品在使用上或多或少有一些限制，但對于出現黑框警示信息的藥品，只要嚴格按藥品使用說明，并結合黑框警示信息，謹慎、合理地使用，完全可以在保證這類藥物使用及發揮治療效果的同時，達到規避其安全風險或將其風險降至最小的用藥目的。

[1]Black box warning[DB/OL].[2011-08-24].http://en.w ikipedia.org/wiki/Black_box_warning.

[2]The FDA Safety In formationand Adverse Event Reporting Program.[EB/OL].[2011-08-24].http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/default.htm.

[3]Beach JE，Faich GA,Bormel FG，et al.Black box warnings inprescription drug labeling：results of a survey of 206 drugs[J].Food Drug Law，1998，53：403-411.

[4]周淑新，段昌琦.美國食品和藥品管理局加框警語：怎樣安全開處方[J].中國全科醫學，2011，14(7)：749-754.

Interpretation of Black Box Warnings of Drugs

Lu Yu（Deparment of pharmacy，No.454 Hospital of PLA，Jiangsu Nanjing 210002，China)

The conception and development of the black box warnings of drugs were introduced briefly in this article.According to the interpretation of the content requirements，source，basis and form of expression，it is hoped to provide reference for domestic medical and pharmaceutical professionals and also for patients to have better understanding of the meaning and the function of black box warnings of drugs，and to avoid medication risk in drug use.

Black Box Warnings；Interpretation；Drug Instructions

陸瑜，男，博士，主任藥師。研究方向：醫院藥學。E-mail：luyunj@hotmail.com

2011-10-27)