中樞性性早熟患兒5種骨齡測(cè)定方法的比較研究

白萬(wàn)晶, 寧剛, 曲海波, 吳康敏, 向承發(fā)

中樞性性早熟(central p recocious puberty,CPP)又稱(chēng)GnRH依賴(lài)性性早熟,是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前發(fā)動(dòng)、功能亢進(jìn)所致,可能導(dǎo)致骨骼成熟加速,骨骺提前融合,最終身材矮小;患兒除有性發(fā)育年齡以前出現(xiàn)第二性征以外,還有卵巢和睪丸的發(fā)育,性發(fā)育的過(guò)程和正常青少年青春期發(fā)育的順序相同[1]。骨齡測(cè)定對(duì)性早熟的診斷有重要價(jià)值,國(guó)際上通用的骨齡測(cè)定方法為T(mén)W 2法[2],同時(shí)又衍生出3種標(biāo)準(zhǔn):TW 2-CHN(中國(guó)人標(biāo)準(zhǔn))、TW 2-JP(日本人標(biāo)準(zhǔn))、TW 2(英國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)),近年來(lái)又出現(xiàn)了TW 3法[3]。中國(guó)部分地區(qū)應(yīng)用國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)中國(guó)兒童青少年生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)制定的《中國(guó)人骨發(fā)育評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-CHN法》[4]。上述5種方法均通過(guò)對(duì)腕骨和掌指骨成熟度進(jìn)行評(píng)估,本研究通過(guò)診斷性試驗(yàn),比較各種方法對(duì)CPP的診斷價(jià)值,并嘗試確定正常值臨界點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例組 2006-03/2009-05四川大學(xué)華西二院確診的CPP患兒61例,年齡 1.7～11.2(7.92±1.96)歲 ,身高87.5～ 149.5(130.46±12.57)cm,體質(zhì)量14～43(29.03±6.77)kg。其中女57例,年齡1.7～10.4(7.92±1.75)歲;男 4例,年齡 1.9～11.2(7.95±4.37)歲。

1.1.2 對(duì)照組 基本對(duì)照組61例,特殊對(duì)照組6例;年齡2.4～11.7(8.22±1.87)歲,身高 83～157(124.16±13.43)cm,體質(zhì)量12～52(29.94±7.07)kg。其中女63例,2.5～11.7(8.13±1.87)歲;男4例,2.4～11.2(7.95±4.16)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華兒科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組制訂的中樞性性早熟診治指南[5],診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)第二性征提前出現(xiàn):女童8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育(Tanner分期不低于 B2),陰毛、腋毛生長(zhǎng),和(或)出現(xiàn)初潮;男孩9歲以前出現(xiàn)睪丸、喉結(jié)發(fā)育,陰毛、腋毛生長(zhǎng);(2)血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平,包括黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)的升高:用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6;(3)性腺增大:女童在超聲下查見(jiàn)卵巢容積>1 m L,并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4 m L,并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大;(4)線(xiàn)性生長(zhǎng)加速;(5)骨齡超過(guò)年齡1歲或1歲以上。其中(1)(2)(3)條最重要且必須具備。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病例組納入標(biāo)準(zhǔn)為符合CPP診斷金標(biāo)準(zhǔn);對(duì)照組由兩部分組成:(1)基本對(duì)照組:同期與病例組患兒配對(duì)的正常受檢者,與相應(yīng)的病例組性別相同,年齡差別≤±0.5歲,身高、體質(zhì)量位于第25～75百分位,血清LH值≤5.0 IU/L;(2)特殊對(duì)照組:女童8歲以后、男孩9歲以后出現(xiàn)第二性征者;血清 LH 值>5.0 IU/L;性腺增大:女童在超聲下查見(jiàn)卵巢容積>1 m L,并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4m L。

1.4 病例組排除標(biāo)準(zhǔn) (1)促性腺激素與性激素分泌異常的疾病,如畸胎瘤、絨毛膜上皮腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺腫瘤、睪丸腫瘤、腎上腺占位、M cCune-A lbright綜合征、家族性高睪酮血癥,通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)確診;(2)外源性性激素?cái)z入史(食物、藥物、美容用品等);(3)手腕部骨骼畸形或骨齡X線(xiàn)片質(zhì)量不佳,不能用于診斷者。

1.5 確定樣本含量 設(shè)預(yù)期敏感度≥85%,預(yù)期特異度≥90%,用公式[6]計(jì)算得到病例組至少48例,對(duì)照組至少34例。本實(shí)驗(yàn)病例組61例,對(duì)照組67例(基本對(duì)照組61例,特殊對(duì)照組6例),樣本含量共128例。

1.6 骨齡測(cè)定方法 所有患兒均拍攝左手腕部后前位X線(xiàn)片1張,方法如下:(1)投照體位:左掌輕壓暗盒,中指與前臂在同一軸線(xiàn)上,手腕及前臂在同一平面;拇指與食指呈 30°,第2～5指稍分開(kāi);(2)焦-片距:76～85 cm;(3)中心線(xiàn);第3掌骨頭;(4)投照范圍:包含完整的手腕、手掌及手指,向遠(yuǎn)端至指尖,向近端至尺橈骨遠(yuǎn)端3～4cm;(5)性腺保護(hù):將鉛衣從床沿拉到受照者膝關(guān)節(jié)以上;(6)拍攝條件:管電壓45～50 kV,管電流300mA,曝光時(shí)間20～30ms[7]。

1.7 研究方法 保留128張骨齡X線(xiàn)片片號(hào),去除其他識(shí)別信息,并隨意混合,由兩名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片(盲法讀片),采用CHN法骨齡系統(tǒng)[3](由橈骨遠(yuǎn)端,第 1、3、5掌指骨,頭狀骨及鉤骨共14個(gè)骨骺核組成)、TW 2法尺、橈骨及短骨(Radius U lna and Short bones,RUS)骨齡系統(tǒng)[2](由尺、橈骨遠(yuǎn)端,第 1、3、5掌指骨共 13個(gè)骨骺核組成)、TW 3法RUS骨齡系統(tǒng)[8](由尺、橈骨遠(yuǎn)端,第1、3、5掌指骨共13個(gè)骨骺核組成)評(píng)判每個(gè)骨骺核的發(fā)育級(jí)別(分8～9期),如有評(píng)級(jí)不一致者兩人討論后重新定級(jí),使每個(gè)骨骺核的發(fā)育級(jí)別評(píng)定盡可能與標(biāo)準(zhǔn)一致。將15塊骨骺核的發(fā)育級(jí)別錄入“骨齡測(cè)定軟件診斷系統(tǒng)”[9],得到各種方法的骨齡得分和骨齡測(cè)定值,其中 TW 3法的骨齡測(cè)定值是由TW 2原法(英國(guó)人標(biāo)準(zhǔn))的得分值經(jīng)查表得到。

將兩名醫(yī)師各自按TW 2法RUS骨齡系統(tǒng)測(cè)得的13塊骨骺核的發(fā)育級(jí)別錄入“骨齡測(cè)定軟件診斷系統(tǒng)”,分別得到TW 2-CHN的骨齡測(cè)定值,再把骨齡與年齡的差值分為<1.0歲、≥1.0歲、≥1.5歲、≥2.0歲、≥2.5歲 5個(gè)組,分別計(jì)算其頻數(shù),用SPSS 13.0計(jì)算出Kappa值及其標(biāo)準(zhǔn)誤。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將5種方法測(cè)得的兩組骨齡與年齡的差值作為變量,用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0作受試者工作特征(receiver operaty characteristic,ROC)分析,計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積(A rea Under the Curve,AUC)、標(biāo)準(zhǔn)誤和95%可信區(qū)間。用 Z檢驗(yàn)[10]比較5種方法兩兩之間ROC曲線(xiàn)下面積。在五條曲線(xiàn)中,選擇敏感度、特異度都較高的點(diǎn)作為診斷正常值臨界點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 兩名醫(yī)師盲法評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性檢驗(yàn) 見(jiàn)表1。

表1 兩名醫(yī)師盲法評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性檢驗(yàn)

表1說(shuō)明,兩名醫(yī)師骨齡檢查的一致性較高。

2.2 5種骨齡測(cè)定方法的ROC分析 見(jiàn)表2。

表2 5種骨齡測(cè)定方法的 ROC分析

圖1 5種骨齡測(cè)定方法的 ROC曲線(xiàn)

表2及圖1結(jié)果提示五條ROC曲線(xiàn)兩兩之間AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 正常值臨界點(diǎn) 見(jiàn)表3。

表3 5種骨齡測(cè)定方法的正常值臨界點(diǎn)

表3結(jié)果顯示,對(duì)于骨齡與年齡的差值,CHN中差值≥1.25歲、TW 2-CHN中差值≥1.25歲、TW 2-JP中差值≥0.65歲、TW 2中差值≥1.15歲、TW 3中差值≥0.25歲,敏感度、特異度都較高,且漏診數(shù)與誤診數(shù)之和最小。

3 討論

CPP分為特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)和繼發(fā)性性早熟兩類(lèi);IPP無(wú)器質(zhì)性病變,女童多見(jiàn),約占CPP的 80%～90%[11];繼發(fā)性性早熟由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變引起下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動(dòng)、功能亢進(jìn)所致,以顱內(nèi)腫瘤多見(jiàn),男孩CPP中50%以上為此類(lèi)型[11]。中樞性性早熟患兒的男女比例為1∶3～23[11],本組男4例,女57例,比例為1∶14.25。

本組61例CPP患兒中,僅2例為繼發(fā)性性早熟,其中1例為視交叉及下丘腦膠質(zhì)瘤,女童,7.9歲,TW 2-CHN法骨齡超過(guò)年齡1.8歲;另1例為下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤,女童,1.7歲,TW 2-CHN法骨齡超過(guò)年齡3.7歲;可能是中樞病變的刺激使GnRH的釋放不受正常反饋機(jī)制的抑制,加速了骨骼的成熟[1]。另有12例CPP患兒TW 2-CHN法骨齡超過(guò)年齡3歲以上,未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變,但 LH峰值很高,最高者達(dá)74.7 IU/L,可能是過(guò)高的LH刺激加速了骨骼成熟。

骨齡指兒童骨骼發(fā)育水平同骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)比較而求得的發(fā)育年齡,是一種生物學(xué)年齡,對(duì)評(píng)價(jià)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、疾病診斷、臨床治療都有重要意義[12]。TW 2法原樣本來(lái)自1950/1972英國(guó)中、上層家庭,包括RUS系統(tǒng)(13骨)、C系統(tǒng)(7骨)、T系統(tǒng)(20骨)[3]。20多年后,為適應(yīng)時(shí)代、人群的改變,采用了新的生長(zhǎng)資料,并廢除 T系統(tǒng),稱(chēng)其為 TW 3法[3]。但TW 2法、TW 3法都是為歐洲和北美地區(qū)兒童制定的標(biāo)準(zhǔn);就骨發(fā)育本身而言,受遺傳、種族、地理環(huán)境等多方面影響[13],因此世界許多國(guó)家和地區(qū)利用TW 2骨發(fā)育評(píng)分系統(tǒng),制訂了本地人群的骨齡評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3],形成了TW 2-CHN(葉氏骨齡評(píng)分法)[3]、TW 2-JP[14]等,而 CHN法是國(guó)家體委在TW 2法的基礎(chǔ)上制訂的[4]。

ROC曲線(xiàn)分析源于信號(hào)探測(cè)理論,已成為臨床科研文獻(xiàn)中應(yīng)用最廣泛的統(tǒng)計(jì)方法,是國(guó)際公認(rèn)的比較、評(píng)價(jià)2種或2種以上影像診斷方法效能差異性的客觀指標(biāo)[15]。AUC≤0.7表示診斷價(jià)值較低;0.70.9表示診斷價(jià)值較高[10]。本研究中5條AUC均大于0.9,說(shuō)明該5種方法對(duì)CPP均有較高的診斷價(jià)值,TW 2-CHN曲線(xiàn)下面積最大,診斷價(jià)值最高,證實(shí)了TW 2中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)是適用于中國(guó)兒童的骨齡評(píng)分法,是TW系列的中國(guó)版[3]。由此建議,對(duì)中國(guó)兒童進(jìn)行骨齡測(cè)評(píng)時(shí),最好使用TW 2-CHN(中國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)),不要照搬TW 2原法(英國(guó)人標(biāo)準(zhǔn))。

本研究中,對(duì)于每一種方法的骨齡與年齡差值的工作臨界點(diǎn),其敏感度和特異度有所不同,敏感度最高的是TW2、TW 2-JP和 TW 3(93.4%),但該3種方法的特異度偏低,最低為T(mén)W 3(79.1%);特異度最高的是TW2-CHN,骨齡差值的敏感度為88.1%。

本組中有3例TW 2-CHN法骨齡與年齡差值小于1歲(分別為0.8歲、0.8歲、0.6歲),是因?yàn)樵?例患兒發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育的時(shí)間分別為1個(gè)月、1～2個(gè)月、2～3個(gè)月,病程短,因此骨齡提前不明顯。骨齡提前說(shuō)明性激素水平增高已有一段時(shí)間,而病程短或發(fā)育慢的患兒可能骨齡提前不明顯[5]。女性患兒的青春期線(xiàn)性生長(zhǎng)加速一般在乳房發(fā)育開(kāi)始后半年到一年[5]。因此,骨齡是診斷CPP最常用的輔助檢查手段之一,必須結(jié)合促性腺激素水平,并結(jié)合臨床、超聲檢查、病程及追蹤觀察。

5種骨齡測(cè)定方法對(duì)于CP患兒的價(jià)值均較高;而TW 2法中國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)(TW 2-CHN)對(duì)中國(guó)兒童的診斷價(jià)值最高。TW 2-CHN中骨齡與年齡的差值≥1.25歲點(diǎn)敏感性和特異性均較高,漏診與誤診之和最小,可以作為判斷CP的正常值臨界點(diǎn)。

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