促性腺激素釋放激素類似物(曲普瑞林)治療女童特發性中樞性性早熟23例療效觀察

張莉, 劉正娟, 王玉川, 白雪梅, 趙永鑫

隨著近年來生活水平的提高,性早熟的危害已受到越來越多的重視,兒童性早熟不僅使性征過早發育,導致心理與實際生理年齡不匹配,且性早熟患兒發育時身高往往低于正常發育兒童身高水平,骨齡超前,生長空間縮小,最終影響成年終身高。通過促性腺激素釋放激素(GnRHa)曲普瑞林10年余的臨床應用發現:兒童性早熟的及早診斷及治療,對于抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能、延緩骨齡超前程度、有效改善成年終身高具有重要意義。筆者自2006-06/2010-12應用曲普瑞林6個月治療特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)女童23例,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2006-06/2010-12大連醫科大學附屬第二醫院收治的性早熟女童,其中確診為ICPP并應用曲普瑞林治療達6個月的有23例,發病年齡5～8歲,平均(7.20±0.15)歲;初治時年齡(8.10±0.17)歲,骨齡(10.24±0.20)歲;青春發育程度按Tanner分期:乳房B2期5例,B3期18例;陰毛PH 2 14例,PH 3 9例,出現月經初潮 5例,出現腋毛 3例;GnRH激發試驗促黃體生成激素(LH)峰值均>15 IU/L,LH/卵泡刺激素(FSH)>1。

1.2 診斷標準 參照《兒科學》[1]及《兒科住院醫師手冊》[2]中性早熟的診斷標準擬定:(1)女童8歲前出現乳房發育和(或)10歲前出現月經初潮;(2)骨齡(BA)超過實際年齡(CA)1.5歲;(3)子宮附件彩超:子宮容積>3 cm3,卵巢容積>1 m L,可見卵泡(直徑>4mm的濾泡>4個,或出現直徑8～10mm的成熟大卵泡);(4)GnRH激發試驗中LH峰值>15 IU/L,LH/FSH峰值比>0.7,或LH 峰值/基礎值>3。

1.3 納入標準 (1)符合性早熟診斷標準;(2)應用曲普瑞林治療達6個月者。

1.4 排除標準 外周性性早熟如腎上腺疾病、性腺腫瘤、外源性性早熟,部分性性早熟等。

1.5 治療方法 應用曲普瑞林(達菲林,益普生制藥廠)治療,初始治療劑量為100μg/kg,根據性征抑制及身高增長情況調整劑量,維持劑量為60～80μg/kg。每4周1次深部肌肉注射,治療6個月。1.6 觀察指標 每個月隨診身高、體質量、第二性征,6個月后復查子宮附件彩超、左手BA片,評估骨齡、預測終身高、E2,做GnRH 激發試驗;治療過程中監測藥物副反應,每個月檢測血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血壓。

1.7 療效判定標準

1.7.1 身高、體質量標準 按首都兒科研究所生長發育研究室制作的2005年九省/市兒童體格發育調查數據研究表[3],身高、體質量測量均為同一測量工具、同一時間段、專人測量。

1.7.2 理化檢查判定方法 BA為左手腕關節X線正位片,評估用 CHN方法,預測成年終身高(PAH)按RWT方法;彩超由同一彩超醫師、固定機器操作;卵巢體積按公式(π/6)×長×寬×深計算;生長發育狀態按Tanner分期評估。

1.7.3 GnRH激發試驗 用戈那瑞林(gonadorelin)2.5μg/kg(最大劑量100μg)靜脈注射,分別于用藥前及用藥0、30、60、90、120 min各采血測血清促卵泡成熟素(FSH)及黃體生成素(LH)濃度,均采用熒光免疫分析法測定。

1.8 統計學方法 應用SPSS 12.0軟件系統分析,計量資料采用 x±s表示,行t檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后第二性征變化 23例患兒經治療后均出現乳房結節變軟變小、發育減慢,陰道分泌物減少或消失,治療前月經初潮5例,治療1個月內月經均消失;有3例患兒治療期間(2～3個月)有少許陰道出血,以后未再出現。治療前子宮大小及卵巢容積均高于青春發育期前水平,治療6個月后子宮大小、卵巢容積較治療前明顯縮小,差異具有統計學意義(P<0.01)。治療前有11例出現卵泡,直徑約最大1.70 cm,治療6個月后5例縮小,6例已消失。見表1。

表1 治療前后性征變化( x±s,n=23)

2.2 治療前后BA與PAH結果 見表2。

表2 治療前后BA與PAH變化( x±s,n=23)

表2結果說明,治療前年齡為(8.10±0.17)歲,治療6個月后BA/CA較前下降;6個月BA增長0.43歲,增速減慢。治療6個月后PAH較前增長約1.45 cm,預測成人終身高較前改善;預測身高較遺傳靶身高落后程度(H tSDSBA)治療后落后程度減少,差異具有統計學意義(P<0.01)。

2.3 治療前后GnRH激發試驗、血E2變化 見表3。

表3 治療前后GnRH激發試驗及E2變化( x±s,n=23)

表3結果說明,治療后6個月復查GnRH激發試驗,LH、FSH峰值均明顯下降,差異具有統計學意義(P<0.01);治療后血清E2較前明顯下降,差異具有統計學意義(P<0.01)。

2.4 副反應 5例出現注射部位疼痛,1 d后可漸緩解;無注射部位紅腫、硬結及過敏反應。檢測肝腎功、血常規、尿常規均正常。

3 討論

性早熟是由各種原因導致兒童性發育特征出現年齡比正常兒童平均年齡提前2個標準差以上,即兒童性發育啟動年齡顯著提前的內分泌疾病,目前普遍認為男孩9歲前,女童8歲前出現第二性征可判斷為性早熟。中樞性性早熟又稱真性性早熟,是由于下丘腦-垂體-性腺軸提前發動所致,大部分是因為下丘腦的神經內分泌失調所致,稱為ICPP,多為女童;少數是由于顱內腫瘤等器質性病變所致,多為男孩。ICPP的治療目的是控制或延緩第二性征的成熟速度及程度,改善成年終身高,恢復與實際年齡相匹配的心理行為。曲普瑞林作為GnRHa緩釋劑的一種,其半衰期長,能持續作用于受體而產生受體降調節,使垂體分泌LH的細胞對GnRH去敏感而至LH分泌受抑制;同時涉及受體后的負反饋機制激活通路被阻斷,因LH分泌受抑使性腺合成和分泌甾體的信號中斷,從而使性激素水平顯著下降[1],目前認為曲普瑞林是治療ICPP的有效藥物。

本研究中23例ICPP患兒經曲普瑞林治療6個月,子宮、卵巢容積不同程度的縮小,月經消失;第二性征如乳房、陰毛、陰道分泌物、腋毛均得到有效控制;E2、GnRH激發試驗后的 LH、FSH 峰值下降;BA/CA比值下降,預測身高較前提高。結果提示曲普瑞林能夠有效控制或延緩第二性征的成熟速度及程度,提高預測身高,有益于改善終身高。與報道GnRHa能夠有效改善ICPP患兒成年終身高,終身高與初始身高、預測身高、骨齡相關,身高獲益與預測身高增長基本相符[4]。

曲普瑞林治療過程中出現生長速度減慢,考慮與以下因素有關:(1)GnRH直接減少生長激素(GH)的分泌;(2)GnRHa治療過程中雌激素受抑制,性激素減少造成垂體分泌GH水平的下降[5];有報道認為接受治療后的生長速度與患兒接受治療時的剩余生長潛能有關[6]。研究認為ICPP聯合應用人重組生長激素治療對改善成年終身高已取得良好效果[7]。本研究中有5例聯合應用基因重組人生長激素(0.1μ/(kg·d),每晚睡前皮下注射,連續3～6個月,每月身高增長均超過1 cm,骨齡增長無明顯加快,效果良好。一般認為骨齡大于 12～13歲、骨垢閉合、預測成人身高已達期望值或接近靶身高可作為停藥指征。

本研究中患兒應用曲普瑞林治療的副反應少見,主要為注射部位疼痛,無過敏反應,未見肥胖及骨折病例,對遠期性腺功能及骨密度的影響有待長期隨訪。文獻報道中個別患者出現多囊卵巢綜合癥,或其發生率與普通人群比較無增加[8]。另外,關于GnRH a對于體質量的影響,本研究中發現,小年齡組(5～7歲)患兒治療后體質量指數(BM I)有增加趨勢,大年齡組(8～11歲)BM I增長不明顯,考慮與大年齡組患兒聯合應用生長激素有關,但因病例數少、治療時間短,未作統計分析,有關GnRH 能否導致肥胖的問題尚需待長期觀察、進一步探討。在應用曲普瑞林治療過程中,同時還需關注患兒焦慮、恐懼、甚至抑郁等不良心理反應,給予相應的關注及輔導,避免不良性格的發展及預防與性發育過早有關的問題。

綜上所述,曲普瑞林治療特發性中樞性性早熟能夠有效抑制性腺軸及性腺發育,延骨齡成熟,最終對改善成人終身高有意義。

[1] 薛辛東,杜立中,王偉,等.兒科學[M].北京:人民衛生出版社,2005:479-481.

[2] 吳升華.兒科住院醫師手冊[M].2版.南京:江蘇科學技術出版社,2008:899-905.

[3] 中華人民共和國衛生部婦幼保健與社區衛生司,九市兒童體格發育調查研究協作組,首都兒科研究所.2005年中國九市7歲以下兒童體格發育調查研究[M].北京:人民衛生出版社,2008:609-615.

[4] 曾畿生,王德芬.現代兒科內分泌學[M].上海:上海科學技術文獻出版社,2001:129.

[5] 陳少科,范歆,唐晴.GnRH a治療中樞性性早熟女童對終身高的影響[J].中國當代兒科雜志,2009,11(5):374-376.

[6] 嵇若旭,黃曉東,沈永年,等.促性腺激素釋放激素類似物治療兒童真性性早熟10例報道[J].臨床兒科雜志,2003,21(9):573-574.

[7] Lampit M,Golander A,Guttmann H,et al.Estrogen m ini-dose replacement during GnRH agonists therapy in central precocious puberty:a pilot study[J].Clin Endocrinol Metab,2002,87(2):687-690.

[8] Pasquino AM,M unicchiG,Pu rcarelli L,et al.Combined treatmentw ith gonadotropin-releasing hormone analog and grow th hormone in central precocious puberty[J].Clin Endocrinol Metab,1996,81(3):948-951.