吉西他濱固定劑量率給藥聯合奧沙利鉑一線治療晚期胰腺癌臨床觀察

李長生 張莞萍 薛永飛 任中海

目前手術是唯一可能治愈胰腺癌的治療手段，但是在診斷時已有80%的患者已無法進行手術根治性治療［1］。為此，全身化療就顯得十分必要。吉西他濱單藥化療仍是目前轉移性胰腺癌的一線標準治療［2］，但療效仍不理想。近年的多個臨床研究發現以吉西他濱為基礎的聯合化療治療晚期胰腺癌具有較高的臨床緩解率，較長的無進展生存時間，而且對一般狀況較好的患者有明顯的生存優勢［3］。為此，我們于2007年1月份至2010年6月份采用吉西他濱聯合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌26例患者，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2007年1月份至2010年6月份共入組26例，其中男19例，女7例。年齡40～71歲，中位62歲。所有病例均有病理學確診，其中彩超引導下細針穿刺活檢確診11例，剖腹術后病理確診11例，肝臟轉移病灶穿刺活檢2例，其他轉移病灶確診2例。所有患者Karnofsky評分≥60分，化療前均常規進行肝腎功、血常規、心電圖、腫瘤標志(CA199、CA129、CA25、CEA 等)檢查，無化療禁忌證，既往未用過其他化療藥物。所有病例在化療前均已取得患者或家屬的同意，并簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2d1、8，以10 mg/m2·min的速度ivgtt，奧沙利鉑100 mg/m2d1 ivgtt，21 d一周期。同時給予常規止吐及對癥治療，并告知患者嚴格避免接觸冷的物體及進食冷食、冷飲等，以減輕奧沙利鉑的末梢神經毒性。電話方式進行隨訪觀察。

1.3 療效及不良反應評價標準

1.3.1 療效評定標準 每2個周期后復查CT(包括腹部、盆腔、胸部)對腫瘤可測量及不可測量病灶進行評估，并在四周后復查進行療效確認，按照RECIST實體瘤客觀療效評定標準［4］進行評價，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partia remission，PR)、無變化(no change，NC)和疾病進展(progressive disease，PD)，以CR+PR率合計為有效率(RR)，以PR+CR+SD率合計為疾病控制率(disease control rate DCR)。

1.3.2 生存期 按月記錄，以確診之日到患者死亡或末次隨訪時間為生存期限，隨訪截止時間2010年10月1日，隨訪率100%。疾病進展時間(TTP)為化療開始至疾病進展時間;中位生存期(median survival time，MST)為當累積生存率為0.5時所對應的生存時間。應用壽命表法進行生存分析。

1.3.3 生活質量 觀察化療前后KPS評分之變化，評分提高10即有意義，判定為生活質量提高。

1.3.4 毒性反應 按照美國NCI化療藥物毒性分級標準［5］進行評估，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效 26例患者均接受2個周期以上治療，共化療116個周期，最多8個周期，最少2個周期。均可評價療效，按照RECIST療效評定標準，其中CR 0例，占0%;PR 10例，占38.46%;SD 5例，占 19.23%;PD 11例，占42.3%;客觀有效率(PR+CR)為38.46%;臨床獲益率(PR+CR+SD)為57.69%。

2.2 生存分析-生存期 疾病進展時間(TTP)5.0個月;中位生存期(MST)8.9個月;1年生存率:38.46%。

2.3 生活質量 KPS評分提高18例，占69.23%;無提高3例，占11.5%;下降5例，占19.23%。

2.4 毒副反應 常見不良反應有Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐15例，占(57.7%)，Ⅲ～Ⅳ度 3例，占(11.53%);Ⅰ～Ⅱ度中性粒細胞減少18例，占69.23%，Ⅲ～Ⅳ度5例，占19.23%;Ⅰ～Ⅱ度血小板減少15例，占57.7%，Ⅲ～Ⅳ度3例，占11.5%;Ⅰ～Ⅱ度末梢神經炎7例，占26.92%，Ⅲ ～Ⅳ度2例，占7.7%;其他的腹瀉、貧血、脫發、發熱等均有發生，且多為1～2度，可耐受。全組無治療相關死亡病例。

3 討論

胰腺癌是一種起病隱匿、惡性程度高、預后差、生存期短的腫瘤。近年來其發病率也呈顯著上升趨勢。流行病學初步調查結果顯示，我國胰腺癌發病率近20年增加1～5倍［6］。就診時多數患者已是局部晚期或已有遠處轉移，而無法手術根治治療。這類患者不但生存期短，而且生活質量嚴重下降，往往伴有重度疼痛、惡心、食欲下降等。為此，探索一種耐受性好、療效可靠的姑息性治療方案以減輕患者的痛苦、提高生活質量、延長生存期就顯得十分必要。

1983年Andren-Sandber等發表的研究結果證實了氟尿嘧啶(5-FU，fluorourcil)化療較最佳支持治療可顯著延長患者的生存期，此后在新藥不斷問世進行的各項研究中，吉西他濱被證實療效較5-FU又有進一步的提高，從而取代了5-FU的主導地位［7］。因此吉西他濱單藥化療(1000 mg/m2，30 min輸注，d1、8、15，28 d一個周期)方案被NCCN專家組推薦為晚期胰腺癌的一線標準治療方案(Ⅰ類)。但該方案的療效也并不理想，一年生存率不足20%，臨床有效率為 24%［8］。

吉西他濱是一種前體藥，必須磷酸化后才能發揮其抗腫瘤活性。臨床試驗顯示，吉西他濱固定劑量率給藥可將磷酸化吉西他濱的細胞內濃度最大化［9］。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥，為細胞周期非特異性藥物，耳、腎毒及消化道反應均較順鉑顯著減輕，其突出不良反應為末梢神經毒性，在整個用藥期間一定要注意避免接觸冷的物體及進食冷食，以避免嚴重的末梢神經毒性發生。

我們采用該方案治療26例晚期胰腺癌患者，同樣也取得了較好的療效。客觀有效率(PR+CR)為38.46%;臨床獲益率(PR+CR+SD)為57.69%。疾病進展時間(TTP)5.0個月;中位生存期(MST)8.9個月;1年生存率:38.46%。毒副反應可耐受，常見不良反應為惡心、嘔吐、白細胞下降和末梢神經炎，而且多為Ⅰ～Ⅱ度，在可耐受或可控范圍內;其他的腹瀉、貧血、脫發、發熱等均有發生，也多為1～2度，可耐受。全組無治療相關死亡病例。

因此我們認為，該方案療效較好，患者依從性好，用藥方便，費用相對低廉等特點，值得臨床進一步研究。

［1］Li D，Xie K，wolff R，Abbruzzese JL.Pancreatic cancer.Lancet，2004;363:1049-057.

［2］Storniolo AM，Enas NH，Brown CA，et al.An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine:results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer，1999，85(6):1261-1268.

［3］朱利明.晚期胰腺癌一線聯合化療研究進展.腫瘤學雜志，2010，16(15):404-408.

［4］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.JNCI，2000，92:205-216.

［5］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊.第5版.北京:人民衛生出版社，2007:136-145.

［6］趙玉沛.中國胰腺癌治療20年的成績和需研究的問題.外科理論與實踐，2007，12:193.

［7］余一祎，劉天舒.晚期胰腺癌姑息性化療進展.中國癌癥雜志，2009，19(8):585-589.

［8］Burris HA 3rd，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

［9］Grunewald R，Abbruzzese JL，Tarassoff P，Plunkett W.Saturation of 2'-difluorodeoxycytidine 5'-triphosphate accumulation by mononuclear cells during a phase Ⅰ trial of gemcitabine.Cancer Chemother Pharmacol，1991，27:258-262.