早期乳腺癌的射頻消融治療

趙 瑾，黃林平

（中日友好醫院 乳腺腫瘤中心，北京 100029）

早期乳腺癌的射頻消融治療

趙 瑾，黃林平?

（中日友好醫院 乳腺腫瘤中心，北京 100029）

乳腺癌已逐漸成為危害女性健康最常見的惡性腫瘤，西方女性患病的終身風險已上升到1/9[1]。隨著人們對乳腺癌意識的提高，加上近些年鉬靶、超聲、核磁共振等檢查手段的進步及普及，腋窩淋巴結清掃術逐漸被前哨淋巴結活檢術所替代，以及更多敏感化療及內分泌治療藥物的誕生及應用，越來越多的乳腺癌能夠實現早期診斷及治療[2]。在早期乳腺的局部治療手段上，1989年Fisher等研究證明，保乳術加術后放療與乳癌改良根治術對遠期預后沒有明顯差異，因此保乳手術被視為早期乳腺癌治療的標準治療方式。目前發達國家的保乳手術率接近50%，國內尚有差距，約10%～30%。但不如人意的是，患者常常對保留乳房后的外觀表示失望。調查顯示：35%的術后患者外形明顯不對稱，而最終只有81%的患者對外形表示滿意。主要原因在于：國人的乳房相對歐美女性較小，而外科醫生一般要求至少大于腫瘤邊緣1cm的切除范圍，再加上術后的放療使保乳手術后的乳房外形并沒有想象的美觀[3]。此外，保乳手術并發癥的幾率較高，例如出血 （11%）及感染（3.65%），這些往往導致放化療等后續治療被迫延期而影響預后[3～5]。因此我們迫切需要一種同樣有效且并發癥較少、對外觀影響較小的治療方法出現。目前，微創治療有射頻消融 （radiofrequency ablation，RFA）、激光治療、冷凍治療以及高強度聚焦超聲等，相比較而言，RFA其優點在于創傷小、操作性強、治療時間短，并發癥少，復發時可重復治療，因此成為目前研究最廣泛的微創治療方法[6]。RFA的研究在日本及美國已經廣泛開展，尤其是對于RFA治療早期乳腺癌病變（Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌）的可行性研究不在少數。本文主要將國內外乳腺癌的RFA治療做一綜述，以討論其可行性及應用前景。

1 RFA的原理及方法

RFA通過電能產生熱作用使細胞凝固性壞死來達到殺死腫瘤的目的。其機制可能與細胞膜滲透性改變、細胞內電解質紊亂、蛋白質變性、DNA復制損傷和凝固壞死的聯合作用有關。當溫度＞42℃時，導致細胞損害所需要的時間呈指數下降。例如，當溫度達到46℃時需要8min殺死腫瘤細胞；而當溫度達到51℃時只需要2min就可以殺死腫瘤細胞；當溫度＞60℃時，細胞內蛋白質變性，雙脂質膜融化，細胞死亡不可避免。并且新生的腫瘤血管存在一定的生理調節缺陷，對高溫的耐受性較正常組織差，因此對腫瘤有較強的殺傷力[7]。消融后的組織進行病理學檢查：大體標本表現為組織堅實，切面中心黃白，邊緣由紅色充血環包繞。為判斷細胞的活性及有無腫瘤細胞殘留，除HE染色外，還可應用NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸黃遞酶）染色鑒別組織情況，有活性的組織胞漿氧化反應染色呈黑藍色，而無活性組織染色為灰白色[8]，可用于判斷消融效果。

2 伴隨后續外科手術的早期乳腺癌RFA治療

2.1 RFA治療乳腺癌的前期可行性研究

Jeffrey等[9]人在1999年首次報道了將RFA應用于乳腺癌的研究，并認為RFA治療對于直徑＜3cm的乳腺癌治療中具有較好的應用前景。Izzo等[10]對26例經活檢證實為乳腺癌的患者進行超聲引導監測下的全麻下RFA，其中T1期20例，T2期6例，這是首次報道的對于早期乳腺癌的RFA可行性研究，術后NADH染色1例可見腫瘤殘留，作者認為，RFA對于治療T1期乳腺癌是否可行有待探討，對于T2期及以上尚無定論，并且超聲引導下的乳腺癌RFA治療的局限性為：（1）無法準確顯示腫瘤壞死的范圍；（2）消融后的組織在超聲下表現為陰影，使得對深部組織的判斷較為困難。Mitsuharu等[11]將17例T1期乳腺癌患者RFA治療后立即進行外科手術，而另外7例患者二期行麥默通腫物切除術。術后組織學病理NADH染色均未見腫瘤殘存。作者認為：RFA可應用于T1期乳腺癌治療，且評價RFA后腫瘤組織壞死情況除常規HE染色外應當行NADH染色，另外作者認為RFA治療對于如何保證切緣干凈仍是難題。

Burak等[7]對10例術前病理為乳腺癌的患者進行RFA，與以往的研究不同的是：本研究采用局麻，RFA術后1～3周進行手術切除，射頻前后均行MR評估，對腫瘤范圍估計更具有參考性，術后組織病理還進行了乳腺癌較為特異的CK8/18的腫瘤標記物檢測。作者提出：目前RFA應用中存在較突出的問題是術中實時監測手段選擇，由于超聲的局限性以及因設備問題導致MR無法用于術中監測，我們無法準確了解消融針的位置以保證準確定位、消融完全。另一個問題是是否存在未知的沿導管擴散腫瘤成分，如果存在，則不適用于RFA治療，作者認為術前進行鉬靶檢查及乳腺MR有助于判斷，但對于低級別的導管內腫瘤仍有可能漏診。對于消融效果的判斷，作者認為HE染色、NADH染色以及CK8/18的檢測都十分重要，但均無法代替長期隨訪。Allen等[8]報道了22例＜3cm的浸潤性乳腺癌，RFA后2周內切除，結果3例消融帶邊緣有殘留，5例遠離消融區的組織內發現癌灶，作者認為RFA單獨使用時復發率可能與單純腫瘤擴大切除相似，因此有增加復發率的風險。在以往研究基礎上，2007年歐洲腫瘤外科治療雜志分析了6組腫瘤直徑≤3cm、應用不同RFA設備、治療后經過0～3周時間間隔切除消融灶的患者，治療后腫瘤的完全壞死率達到了80%～100%，沒有或僅有極少可耐受的并發癥，證明了RFA用于乳腺癌治療的應用前景，并指出MRI相對于超聲是更好的治療引導措施[12]。

2.2 RFA治療早期乳腺癌的應用性研究

可見,RFA在治療乳腺癌方面有著較好的應用前景，隨后學者們繼續不斷開展新的研究以探索RFA治療最適合應用的情況，包括設備選擇、病例篩選條件（例如腫瘤大小，腫瘤組織學差別）及引導的影像學手段等。

設備選擇方面，2004年，Khatri等[13]對15例腋窩淋巴結陰性的T1乳腺癌患者 （腫瘤直徑平均1.28cm）進行RFA治療，相比于之前的研究設備（LeVeen needle或Starburst），該研究是首次使用單針設計的cool-tip設備的研究。術后發現2例皮膚皺褶，1例傷口感染。作者認為單針消融設備便于超聲監測其位置，以保證定位準確。

對于RFA適合的乳腺癌患者選取方面，Fornage等[14]報道2l例T1期乳腺癌患者接受RFA治療后，20例腫瘤完全凝固壞死，1例因接受新輔助化療后腫瘤由T2期降為T1期，術后組織病理學發現了乳房X線照相及超聲檢查未發現的浸潤癌。該研究一定程度上提示RFA較為適合T1期乳腺癌。Takayuki等[15]對50例直徑≤3cm的乳腺癌（術前活檢病理證實并進行免疫組化檢查）進行超聲引導下RFA治療，隨后立即進行外科手術，27例接受乳癌根治術，22例接受保乳術。術后病理進行HE染色及NADH組織化學染色，操作過程中為防止皮膚和肌肉灼傷，5%葡萄糖注射在肌肉與腫瘤、腫瘤與皮膚之間。結果顯示：腫瘤射頻治療效果與腫瘤大小、廣泛導管內成分密切相關，＞2cm的腫瘤只有30%（6/20）顯示消融完全；直徑＜2cm的則有83%（24/29）顯示消融完全。因此作者認為,RFA適用于直徑＜2cm的早期乳腺癌。

Hitoshi等[16]對28例患者進行RFA，術后分以下幾種情況對比評估消融效果（均以100%消融區分）：（1）有廣泛導管內癌成分的患者完全消融率低，只有11%（1/9），而不具備廣泛導管內癌成分的消融率較高，達76%（13/17）；（2）腫瘤直徑在1.5cm及以下的完全消融率高達91%（10/11），相反,在＞1.5cm 的腫瘤只有 35%（6/17）達到完全消融。而＜1cm的5例患者完全消融，直徑在1.0cm～2.0cm之間的 73%（8/11）,＞2cm 只有 25%（3/12）。 因此作者認為,RFA治療對于腫瘤直徑＜1.5cm，尤其是＜1.0cm的情況較為適用，可以達到較完全的消融效果。另外,提示伴隨廣泛導管內癌成分（extensive intraductal component，EIC）的患者不適合RFA治療。

Maurice等[17]首次報道了在MR引導下的乳腺癌RFA治療。術后未見相關并發癥，術后1周接受外科手術，其中2例行區段切除術，另外1例行乳癌根治術。術后病理結果回報：1例患者完全消融，另2例均有腫瘤殘留（病理證實存在其它腫瘤灶或EIC），其中1例患者只有1/3的腫瘤消融壞死。但作者認為MR引導RFA是安全可行的，但需要更多的研究來克服技術難題，使之可應用于臨床工作中。

3 未伴隨后續外科手術的早期乳腺癌RFA治療

經前期研究，RFA在早期乳腺癌的局部治療其可行性得到了認可，但以上研究均在RFA后進行了后續的外科治療，還不足以達到微創的標準，因此后期出現了不伴隨后續外科手術治療的研究文章。Singletary等[18]報道了由M.D.Anderson Cancer Center發起的研究，該研究選取活檢證實為乳腺癌的患者，其腫瘤直徑均＜1.5cm，其中以下幾種情況病例被除外：（1）術前曾行新輔助化療；（2）存在腫瘤原發灶以外的DCIS或有浸潤性小葉癌病史者；（3）腫瘤距離胸壁或皮膚距離＜1cm者；（4）發現其他微小鈣化灶者。在經歷RFA之后2～4周，進行腫瘤再次活檢，取5點組織：分別為：腫瘤中心、腫瘤邊緣3點、6點、9點及12點方向組織以明確有無腫瘤殘留。有殘留患者接受常規外科手術，無殘留者術后經歷放療及內分泌治療或化療。但由于研究結果尚未報道，我們仍然無法準確了解RFA對于局部治療早期乳腺癌的可行性。

2007年，Susini等[19]報道了3例消融治療后不切除原發灶的患者，經過18個月的乳腺核磁及必要的組織活檢隨訪沒有復發征象，沒有與治療相關的并發癥發生。這是首次RFA后未進行后續外科手術治療的研究。隨后Marcy等[20]研究了4例前期經過內分泌治療的乳腺癌患者，該4例患者由于無法進行外科手術而進行RFA治療及后續乳房放療，其中3例經過平均為29.4個月的隨訪未見局部復發。另1例雙側乳腺癌患者（同時合并浸潤性乳腺癌及小葉癌）未接受后續放療，在RFA術后4個月發現左側復發。類似的，Oura等[21]對52例乳腺癌患者進行局部RFA治療及放療，平均隨訪時間為15個月，未見局部復發。其中2例出現皮膚灼傷外沒有發現嚴重相關并發癥。作者在文中特別提出RFA的美觀性：其中43例患者認為外觀非常滿意，5例評價為很好，只有3例認為一般。以上研究雖然建立在前期研究已證明RFA局部治療可行的基礎上，但由于未進行手術切除原發腫瘤，對于腫瘤是否完全壞死尚無法得到確實的組織學證據，且隨訪時間比較短，對于遠期生存率的影響還無法得出準確的結論，因此我們仍需要更多研究來證明RFA與保乳手術的遠期生存率沒有差別，才足以使這個新方法為乳腺外科醫生們接受。

4 早期乳腺癌RFA治療的常見并發癥及處理方式

RFA常見的并發癥主要是熱作用導致的皮膚或胸壁的灼傷，其發生幾率較小，一般不超過5%，總結其主要原因是由于：（1）腫瘤位置距胸壁及皮膚較近；（2）消融過程中針的位置判斷不佳而偏離腫瘤中心；（3）設備原因。在前期研究中學者們采用了很多辦法來預防該并發癥的發生：其主要的方法有：①采用Cool-tip needle的單針設備；②冰鹽水袋冷敷皮膚；③在皮下與腫瘤、胸壁與腫瘤間的空間分別注射20～30ml的5%葡萄糖液減少熱傳導。文獻研究表明在應用以上方法后，皮膚灼傷的發生率明顯下降。

5 早期乳腺癌RFA治療的優勢與局限性

綜上所述，RFA安全、易于耐受，但目前尚無得到公認的加熱時間、加熱溫度、治療前后影像學檢查方法等的統一標準，Hayashi[10]提出，RFA治療后的局部復發率可能與單純腫瘤擴大切除術者相似。對于消融后腫瘤壞死不完全的原因目前沒有明確的答案，多數學者認為是存在多發腫瘤病灶或是廣泛導管EIC，也有研究認為與脂肪含量有關。Athanassiou等[22]通過研究得出結果：脂肪組織含量越高的患者RFA時腫瘤越難達到目標溫度，腫瘤壞死比例越低。

目前RFA離臨床廣泛應用尚有距離，主要尚需解決的問題有：（1）治療系統僅能顯示電極針自身溫度，不能測量治療區域內其他部位的溫度，B超雖能判斷治療范圍，但不能顯示治療區內溫度。（2）對于較小病灶，由于受呼吸運動、穿刺針偽影影響，無法準確判斷消融過程病灶壞死范圍。（3）目前沒有關于RFA后局部腫塊以及周圍組織的具體變化的研究，很可能在消融之后短期內局部會存在較硬的組織。有研究表明：良性腫物在術后6個月腫塊變小，術后1年腫塊基本消失。但如果術后長期影像學觀察到殘余腫塊陰影依然存在的話，必要時就要進行外科手術切除。（4）針道轉移問題：曾有文獻報道出現1例針道轉移病例，但發生率較低，如何減少腫瘤細胞沿針道的種植目前尚無明確的改善方法。（5）對于消融不完全的腫瘤，仍然需要手術切除或后續放療，無法達到微創治療的初衷。

6 對于RFA治療早期乳腺癌的幾點建議

6.1 病例篩選

（1）術前影像學檢查腫瘤直徑＜2cm；（2）鉬靶未見明顯散在微小鈣化；（3）MR未見沿導管分布癌灶；（4）B超無腋窩淋巴結或前哨淋巴結活檢未見轉移；（5）接受新輔助化療者應除外；（6）妊娠者除外。

6.2 圍手術期處理

首先，RFA治療必須在影像學指導下進行，目前較常用的是超聲引導。但超聲并不能對腫瘤的壞死程度作出判斷，而這方面，有研究證明MR有其獨特的優越性。因此能進行術前術后的MR隨訪對比是最理想的。

其次，對于合并EIC成分腫瘤的處理：EIC是指同時存在的導管EIC成分≥25%原發瘤塊，而且，肉眼正常的腫瘤周圍組織連續切片、導管EIC明顯超出了腫瘤浸潤的邊緣。有無EIC組織學特征，保留乳房手術后5年乳腺復發率分別為20%和7%［23］。因此普遍認為對 EIC陽性腫瘤，欲使乳腺復發降至最低水平，廣泛的切除以獲得切緣癌陰性是必要的（瘤床追加放療也是一種補救的手段）。在重復切除時，切緣癌仍陽性，則必須行乳房切除治療。可見，如發現腫瘤合并EIC組織學特征時，不建議行RFA治療。

6.3 術中操作

（1）設備選擇：Hung等[24]將20例乳腺癌患者分為 2組，前10例使用 LeVeen針，后10例使用Cool-tip針；術前進行前哨淋巴結活檢，對比結果顯示：操作過程方面，后者燒灼時間較短；在并發癥方面，二者均無明顯皮膚灼傷，后者引起的皮膚組織破壞較輕，但均無統計學差異。最后作者認為：2種設備在早期乳腺癌治療的可行性、有效性方面沒有明顯差異，但Cool-tip針更便于展開、自動化消融、燒灼時間短，因此更有優勢。

（2）細胞死亡在溫度達到45℃～50℃即可發生，而既往研究過程多數消融設備設定溫度達到95℃，且多數持續15min。在操作過程中，為避免組織炭化影響熱傳導，干擾消融，多數逐漸升溫且分為兩個階段消融。例如多數為10W持續2min，然后升高5W/min，到達目標溫度后持續15min。

6.4 術后RFA效果評估

（1）影像學評估：目前沒有可以被作為金標準的輔助影像學檢查手段，MR對于多灶性以及多中心的病變比較敏感，但對于良惡性的區分沒有明顯優勢。但有些研究表明：對于術前術后病變對于RF的治療反應如何方面，MR有明顯優勢[7]。（2）Noguchi認為RFA后的麥默通切除對于腫瘤切緣的判斷欠準確，Klimberg等[25]提出的乳腺癌RFA后的區段切除新技術不失為一種銜接RFA的好的外科手術方法。（3）建議在RFA同時進行腫瘤中心位置的標記，便于隨訪及對比。

7 小結

目前常見的微創治療研究不在少數，但離臨床廣泛應用還有一定的距離，其主要問題在于：（1）無法準確判斷腫瘤治療范圍大小；（2）如何保證腫瘤細胞的100%死亡；（3）如何進行后續的局部病變情況隨訪；（4）遠期預后效果。總的來說：如何保證局部病變控制及生存率與傳統的外科保乳手術相媲美成為最關鍵的問題。RFA創傷小、操作性強、治療時間短，并發癥少，可重復性強，因此使其在諸多微創治療手段中備受關注，成為研究熱點，從現有研究看來，RFA是一種較為安全有效的微創治療手段，但應用過程中有許多問題等待我們進一步研究解決：例如如何把握適應證、消融設備的選擇、術前術后評估手段的選擇以及如何評估消融后腫瘤的壞死情況等。最重要的是，RFA能否達到與保乳手術相同的預后有待進一步研究探討。

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R737.9

A

1001-0025（2011）05-0302-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.05.014

* 本文通訊作者。

趙 瑾（1985-），女，住院醫師，醫學博士。

2011-07-25

2011-09-05