姜黃素的研究進展及其抗腫瘤作用概況

馮為 胡林峰

姜黃作為中藥最早記載于《唐本草》，距今有1300多年的歷史。姜黃素(Curcumin)是從姜黃的根莖中提取出來的一種脂溶性酚類色素，是一種天然的食品添加劑，是姜黃發揮作用的主要活性成分，具有破血行氣、通經止痛的功能。姜黃素幾乎不溶于水，受可見光紫外線影響易發生光降解。經過多年的研究發現姜黃素具有多種藥理活性，如:抗炎、抗氧化、抗誘變、抗凝、降血脂、抗動脈硬化等，尤其對腫瘤細胞有明確的抗腫瘤作用。筆者就姜黃素及其抗腫瘤作用作一概述。

1 姜黃素的理化特征

姜黃素分子式為C21H20O6，分子量368.37，密度0.93，熔點183℃，折射率1.4155-1.4175。主鏈為不飽和脂族及芳香族基團，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和堿液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚。堿性條件呈紅褐色，酸性條件呈淺黃色，可與金屬離子，尤其與鐵離子形成螯合物或受氧化而導致變色。耐還原性、著色力強，對蛋白質著色較好。是一種光敏性很強的物質，需避光保存，在425nm波長附近有最大吸收峰。姜黃素在高溫或強酸、強堿環境中穩定性較差;蔗糖、麥芽糖、Zn2+、Fe2+、Fe3+對姜黃素有增色作用;苯甲酸鈉、檸檬酸、酒石酸、Cu2+可使姜黃素褪色;維生素C、Na+、K+、Mg2+對姜黃素無明顯影響［1］。

2 姜黃素的代謝

姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，口服后約有89%以原形隨糞便排出體外，16%隨尿液排出體外，可能與其吸收、代謝有關。姜黃素在小腸吸收時有生物轉化(與葡萄糖醛酸，硫酸結合，還原為四氫姜黃素和六氫姜黃素)，但結合和還原的比例還不明確［2］。在肝中也有姜黃素結合或還原產物。劉安昌等研究［3］發現姜黃素在大鼠體內主要先還原為姜黃素還原物，經進一步代謝與葡萄糖醛酸結合。

3 姜黃素的抗腫瘤作用

3.1 抗氧化作用 細胞的氧化反應及狀態在腫瘤的發展過程中起重要的作用。腫瘤基因啟動子能使細胞產生過多的被激活的氧或者使細胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化損傷是產生突變和癌的始發原因。姜黃素的酚性羥基可以捕獲或清除自由基。多項研究報道姜黃素不僅能抑制超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮等多種自由基的產生，而且有很強的清除能力，能抑制過氧化氫等自由基對機體多種組織、細胞的損傷，從而減低腫瘤的發生。

Ligeret等［4］報道，姜黃素可以通過增加線粒體膜的通透性來誘導腫瘤細胞的凋亡。其分子機制為，姜黃素還原線粒體膜上的Fe3+為Fe2+，誘導羥基(HO-)的產生及氧化硫醇基，促進通透性轉換孔(Permeability transiti on pore，PTP)的開放，使線粒體膜的通透性增加。

3.2 促進細胞凋亡 近年研究成果表明，細胞周期的失控在腫瘤發病中處于極其重要的環節。正常細胞周期由G1→S→G2→M的順序進程有賴細胞周期蛋白依賴性激酶復合物特異性信號傳遞。在細胞周期由G1進入S，存在G1/S阻滯點，由于各種原因發生G1阻滯的細胞既可通過修復受損基因組、超過阻滯點、繼續發育，完成增殖周期，也能及時啟動凋亡系統，清除受損細胞。若G1/S阻滯點這一調控功能喪失，則使攜帶受損基因組的細胞不發生G1阻滯，從而導致細胞增殖失控，進而最終形成腫瘤。Woo等認為，姜黃素對人類腎癌細胞(Caki)具有細胞毒作用，他們用Western印記和DNA裂解分析發現，姜黃素可以滅活Akt相關的細胞存活通路，直接釋放細胞色素C，細胞色素C能夠激活Caspase-3，從而誘導細胞的凋亡。

3.3 抑制腫瘤細胞生長和轉移 Holy等［5］研究發現，姜黃素能夠改變前列腺癌細胞中微絲的結構和功能，從而抑制腫瘤細胞的運動和轉移。

3.4 阻斷腫瘤細胞的信號傳導通路 姜黃素可以通過調控多種信號傳導通路來達到抗腫瘤的目的。許多研究已經證實腫瘤的發生機制與調節轉錄因子AP-1和NF-κB有關，姜黃素可以抑制AP-1和NF-κB的活性。Park等［6］報道，姜黃素抑制DNA-Jun-Fos復合體的形成，在體內實驗中經電泳遷移率變動分析(EMSA)發現，姜黃素是通過抑制DNA-Jun-Fos復合體的形成來抑制AP-1的轉錄活性的。

3.5 調節鈣離子 姜黃素作為蛋白激酶C(PKC)的一種抑制劑早已被證明。Mahmmoud［7］進一步研究發現，姜黃素對PKC作用的機制為姜黃素同Ca2+競爭PKC的調節區域位點，即低濃度Ca2+時姜黃素抑制PKC活性，高濃度Ca2+時姜黃素刺激PKC活性。

3.6 抑制腫瘤血管生成 沃興德等［8］將含總姜黃素85%的姜黃提取物，通過灌胃和腹腔注射兩種方法對姜黃素和總姜黃素對小鼠肉瘤抑瘤作用進行觀察。結果發現姜黃素及其衍生物對牛主動脈平滑肌、人臍靜脈內皮細胞ECV-304和人胃癌細胞SGC-7901增殖有不同程度的抑制作用，對內皮細胞的抑制率明顯大于對腫瘤細胞和平滑肌細胞的抑制率，姜黃素及其衍生物能顯著抑制牛血清培養基中人臍靜脈內皮細胞ECV-304的遷移，其遷移抑制程度隨濃度增加而增加，提示姜黃素及其衍生物具有抑制內皮細胞遷移和特異性地抑制內皮細胞增殖作用，能夠起到抑制血管生成的作用。

姜黃素作為一種從天然植物中提取的中藥，具有毒性低、價格低廉等優點。姜黃素的抗腫瘤效果確切，研究發現姜黃素有多種作用途徑，以腫瘤病理過程中的多個環節為作用靶點，各個途徑之間又存在著直接或間接的復雜聯系，單獨或協同發揮作用。姜黃素的深入研究可以為臨床用藥提供客觀、全面的指導。相信，隨著人們對姜黃素抗腫瘤作用機制的不斷深入探索和認識，姜黃素有望應用于人類的癌癥治療及化學預防，從而造福于人類。

4 展望

中藥的抗腫瘤作用越來越得到國際社會的承認，它的新進展很多，而且作用機制還有很多有待于去發現、探索。在已發現的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機制和化學結構獨特、時間持久、多靶點、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優點，具有多方向、多途徑、交叉發揮抗腫瘤作用等特點，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤患者的生存質量、延長生命方面都有顯著療效。中藥誘導腫瘤細胞凋亡是近年來國內外研究的熱點之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機制，進而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率;另一方面也可以進一步提示腫瘤的發生與發展的機制，進而更有效地控制惡性腫瘤的發病率。然而，目前對中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對機制的闡明也欠深刻，應用范圍還不明確，雖然對中藥及復方抗腫瘤作用在分子生物學水平上進行了廣泛的研究，但應該有計劃、有目的的與手術治療、放療、化療相結合，以期減少不良反應，提高遠期療效，使中藥及復方對腫瘤的預防和治療的某些方面發揮其獨特的優勢。總之，中藥對腫瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優勢，隨著現代免疫學和分子生物學技術的發展，中藥抗腫瘤的作用機制會被進一步揭示，我們應該積極采用國內外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機制的基礎和臨床研究，為中醫藥抗腫瘤研究創造更可喜的成績。

［1］齊莉莉，王進波.單體姜黃素穩定性的研究.食品工業科技，2007，28(1):181-182.

［2］王旗，王夔.姜黃素的代謝研究.中國藥理學通報，2003，19(10):1097-101.

［3］劉安昌，婁紅祥，趙麗霞.姜黃素在大鼠體內的代謝研究.上海中醫藥雜志，2008，42(8):74-77.

［4］Ligeret H，Barthelemy S，Zini R，et al.Effect of curcumin and curcumin derivatives on mitochondrial permeability transition pore.Free Radic Biol Med，2004，36(7):919-929.

［5］Holy J.Curcumin inhibits cellmotility and alters microfilament organization and function in prostate cancer cells.J Cell Moti Cytoskeleton，2004，58(4):253-268.

［6］Park CH，Lee GH，Yang CH.Curcumin derivatives inhibit the formation of Jun-Fos-DNA complex independently of their conserved cysteine residues.J Biochem Mol Biol，2005，38(4):474-480.

［7］YA Mahmmoud.Modulation of protein kinase C by curcumin;inhibition and activation switched by calcium ions.British Journal of Pharmacology，2007，150:200-208.

［8］沃興德，丁志山，等.姜黃素及其衍生物抑制腫瘤作用的實驗研究.浙江中醫學院學報，2005，29(2):53-61.