時辰藥理學的臨床藥學實踐

楊統升 梁藍月

中國醫藥對時辰藥理學的認識歷史悠久，積累了豐富的經驗。《皇帝內經》、《難經》、《本草分經》、《醫學指歸》、《流注指微賦》等古代醫學專著中有大量關于“子午流注”藥用理論記載，比如食前服、食后服、食遠服、五更服、上午服、下午服、正午服、臨臥服和不拒時間服等。子午流注是指人體的經脈在1 d中不同時辰有興有衰，有著各自的變化規律，運用“子午流注”擇時服藥，按時辰分臟腑經絡服藥法確可提高療效［1］。在現代生物學和藥理學角度上是指人體的心理和生理活動按照一定的方式作周期性變化的規律，稱為人體的生物節律。時辰藥理學研究人體生物節律與藥物效應之間的關系。研究表明人體的激素分泌、酶的活性都呈節律性變化，機體對藥物的生物利用度、血濃度、代謝和排泄等也具有晝夜節律性的變化，從而影響到藥物的藥效和毒性。同一劑量的藥物，在1 d中的不同時間服用，其療效可能相差很大［2］。所以擇時用藥順應了人體生物節律的變化，可充分調動人體積極的抗病因素，增強藥物療效，避免或減少不良反應，還可誘導紊亂的人體節律恢復正常，有利于疾病的治療。臨床治療中，依據時辰藥理學確定最佳用藥方案，可減少藥物不良反應，提高藥物療效。本文結合臨床案例，介紹本院藥師運用時辰藥理學的臨床藥學實踐的方法和體會，供廣大藥師參考。

1 時辰藥理學臨床實踐前藥師的知識準備

藥師下臨床前，除了要傳統地熟練掌握所下臨床科室常用藥物的藥動學、藥效學、禁忌證、不良反應以及藥物之間的相互作用以外，還要掌握藥物的體內過程和藥物效應與機體生物節律的相互關系這些時辰藥理學知識，并對科室的常見病和多發病的發病機制、病理生理、臨床表現、診斷、藥物治療有一定了解，從而具有藥物選擇、臨床應用、判斷藥物療效和藥物不良反應的能力，為參與臨床制訂最佳用藥方案打下良好基礎。通過每一例次的實踐，不斷積累知識，做到理論與實踐相結合，才能勝任該工作。

2 時辰藥理學臨床實踐工作方法

2.1 參加臨床的醫學查房，具體工作為與臨床醫生一起查房。對患者進行問診、查體、了解患者每天癥狀、體征變化、目前藥療計劃、用藥醫囑、治療效果，各種相關檢驗、檢查的結果。參與重點病例的討論。

2.2 進行藥師自己的藥學查房。

2.3 學習臨床醫生的用藥經驗，了解其用藥習慣。

2.4 注重最佳給藥時間及給藥次數、劑量等，對可能不合理的用藥方式以隨筆的方式記錄，然后查閱有關的專著或雜志等資料進行論證，次日查房時與有關醫師探討。

2.5 向患者介紹時辰藥理學的一些用藥知識。

2.6 注重藥品不良反應，利用時辰藥理學，促進臨床的用藥安全。

2.7 對醫師不熟悉的藥物的時辰藥理，負責提供相應的資料。

2.8 書寫藥歷。

3 案例分析及體會

3.1 皮質激素類藥的擇時應用案例:一男性患者，56歲，臨床診斷為類風濕性關節炎，關節腫脹僵直著力小，醫生給開具醫囑強的松40 mg，4次/d;消炎痛25 mg，2次/d;藥學查房時發現患者擅自將強的松片分成兩三次服，原因是患者擔心激素一下大量吃會對身體不利。臨床藥師了解情況后，用時辰藥理學向患者解釋“皮質激素頓服療法”［3］:皮質激素的應用可引起很多不良反應，特別應用后突然停藥發生的腎上腺皮質功能不足，可引起嚴重后果。研究表明，人體內激素的分泌具有明顯的晝夜節律，早晨7～8點腎上腺皮質激素分泌達到峰值，因此，必須長期應用糖皮質激素類藥時，在早晨7:00～8:00順其自然峰值時一次給予，則對腦下垂體促皮質激素釋放的抑制程度要比平均分為3～4次患者的給藥方法輕得多。如果遠離峰值的時間給，則嚴重抑制皮質激素的釋放，導致腎上腺皮質功能下降、甚至皮質萎縮的不良后果。患者聽后很認可，不再隨便更改服藥時間。患者的用藥依從性得以提高，減少了藥物的不良反應。

3.2 降血壓藥的擇時應用案例:一男性患者，71歲，患有“高血壓Ⅱ級”，醫生開具了甲磺酸氨氯地平5 mg，1次/d;美托洛爾25 mg，2次/d。患者反映血壓控制不好，時高時低不穩定。臨床藥師仔細詢問才知道患者并未能定時在上午和下午服用降壓藥，有時留到晚上睡前服用。而人的血壓在1 d之中不是恒定不變的，大多數呈“兩峰一谷”的狀態波動，即上午9～11時、下午16～18時最高，從晚上18時起呈下降趨勢，至次日凌晨2～3時最低。尤其是老年高血壓患者，這種“兩峰一谷”的波動節律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性中風多發生于白天，而缺血性中風多發生于夜間。一般降壓藥物的作用是在服藥后0.5 h出現，2 h～3 h達峰。因此，高血壓患者應將服藥時間定為上午7～10時和下午14～16時兩次為宜，只需白天用藥，使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合，產生最佳的降壓效應［4］。若夜間繼續用藥則血壓下降得更快，易誘發腦血栓。這是因為，晚上入睡后，血壓就會進一步下降，在腦動脈硬化基礎上形成腦血栓。臨床藥師向臨床醫生反映此情況，醫生給予認同并囑患者嚴格在上午7～10時和下午14～16時服藥，一周后患者反映血壓維持較平穩，病情有所緩解。

3.3 治療潰瘍病藥的擇時應用案例:某女性患者，50歲，患十二指腸潰瘍，HP(幽門螺旋桿菌)檢查陽性。醫生開具了泮托拉唑膠囊mg，1次/d，睡前服;阿莫西林1 g，2次/d，克拉霉素分散片，500 mg，2次/d，三聯治療。患者用了一星期后，自述效果不佳，且該患者對藥物的胃腸反應大，咨詢臨床藥師。臨床藥師查閱相關資料，建議醫生把泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。這樣使用的理論基礎是:胃酸的分泌晝少夜多，從中午開始緩慢升高，20:00時急劇升高，22:00達到最高峰，質子泵抑制劑不同于H2受體拮抗劑、抗胃酸藥如西米替丁、法莫替丁等)采取全天量睡前頓服抵制中和胃酸，質子泵抑制劑泮托拉唑在早晨空腹服用除了可以提高生物利用度外，還可避免晚上服藥后的“夜間酸突破”現象［5］。該醫生聽后覺得很有道理，遂將泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。臨床藥師還交代患者服用泮托拉唑1 h后吃早餐，此時泮托拉唑發揮療效正好抑制用餐所致的胃酸分泌。飯后30～60 min再分別服用阿莫西林膠囊和克拉霉素分散片，可減少藥物對胃黏膜的刺激，又可減少了胃酸對藥物的破壞。臨床藥師對該患者進行了隨訪，結果一個療程后，患者潰瘍愈合，未出現胃腸道不良反應。

3.4 抗癌藥物的擇時應用案例:一女性患者，61歲.臨床診斷為左乳腺癌，醫生按FEC-T方案(法瑪新150 mg，環磷酰胺750 mg，氟尿嘧啶750 mg)給予化療.臨床醫生就每天化療實施的具體時間與臨床藥師進行探討，比如什么時間進行化療最好，副作用最小，能不能下午或晚上進行化療等。臨床藥師查閱資料后回答以上午10時左右進行化療最好。因為腫瘤細胞與正常細胞具有不同的生物鐘，癌細胞在上午10時生長最快，第2個生長小高峰在22～23時，而正常細胞則是下午16時生長最快，因此應在正常細胞不作快速分裂時給予化療。所以腫瘤患者最佳治療時間是上午10時，這時進行化療，可以最大限度地殺傷癌細胞，而不損害正常細胞，用藥最省，效果最好，不良反應最小［6］。臨床醫生對此認可。該患者遵醫囑進行一個療程化療，耐受性好，化療反應不明顯，病情得以控制，患者表示滿意。

4 時辰藥理學用于臨床藥物治療中的意義

4.1 降低了醫療糾紛的發生率。由案例分析可知，部分患者并未按照醫生與藥師開具的醫囑用藥，擅自更改了服藥時間和服藥次數劑量，影響了疾病的治療。由于缺乏用藥常識，患者可能會對醫囑和用藥產生懷疑。通過藥師對患者進行時辰藥理學的解釋，打消了患者的疑慮，避免了院方與患者之間因用藥方面缺乏溝通，從而導致患者不合理用藥而無法正常恢復健康所產生的醫療糾紛。另外充分考慮不同時間段用藥劑量的不同，可降低患者產生用藥后不良反應的幾率，降低了因此而產生的醫療糾紛的發生率。

4.2 提高藥師專業水平，加強患者合理用藥。藥師通過對時辰藥理學知識的學習掌握與臨床應用，能夠更深刻的理解藥物療效和藥物不良反應，對患者給藥提出更合理的建議，同時通過與患者之間的溝通，能夠使患者按照醫囑和藥師的意見按時用藥，配合治療，達到最佳療效以求盡快恢復健康。

4.3 幫助臨床醫生合理開具醫囑。藥師合理運用時辰藥理學知識，可以向臨床醫生提出更有效的用藥建議，供醫生制定更詳盡合理的醫療方案時參考。

總之，時辰藥理學是對臨床給藥起著指導作用的一門科學，時辰藥理學用于臨床藥學服務，可增加患者用藥的依從性，減少藥物不良反應，提高藥物療效，使患者得到最佳治療，醫療單位、醫生及患者均受益無窮。但也對藥師臨床藥學工作提出更高的要求，要求藥師不但要熟悉相關的臨床藥學理論、時辰藥理學理論和臨床醫學知識，還要有很強的臨床思維能力，并要不斷磨練，堅持學習，提升技能，才能滿足社會對藥師參與臨床用藥，提供藥學服務的要求。

［1］陳秀榮，張喜銳.淺談子午流注與擇時服藥的護理.河北中醫，2008，30(10):1099.

［2］ 李元建.藥理學.北京:高等教育出版社，2008:42.

［3］黃穎.糖皮質激素類藥物在臨床中的合理應用.中外健康文摘，2009，6(14):45.

［4］蘭順.時辰藥理學在藥物治療中的應用.醫學綜述，2010，16(2):280.

［5］李忠東，劉敏，張福成.臨床藥師開展合理用藥門診的體會及意義.藥學服務與研究，2009，9(5):330.

［6］丁永泉.祖國醫學中的時間治療學.中國醫藥報，1998，20(12):24.