藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

美國FDA警告替加環素可能導致死亡

2010年9月1日，美國食品藥品管理局（FDA）就靜脈內注射藥物替加環素（tigecycline,商品名：Tygacil）的安全性使用問題發布公告。公告指出，通過對臨床試驗數據進行匯總分析，當局發現與其他抗生素相比，該藥存在更高的死亡風險，而引起死亡的原因尚未查明，最可能的是患者感染惡化所致。

替加環素是一種靜脈內注射藥物，FDA已批準替加環素用于治療復雜性皮膚和皮膚結構感染、復雜性腹內感染和社區獲得性肺炎。但該藥尚未被批準用于醫院獲得性肺炎（包括因呼吸機而引起的肺炎）或糖尿病足感染。

死亡風險的升高在使用替加環素治療醫院獲得性肺炎的患者中，特別是因呼吸機而引起的肺炎患者中最為顯著。另外，這種風險在伴有復雜性皮膚和皮膚結構感染、復雜性腹內感染以及糖尿病足感染的患者中也時有發生。目前，FDA已更新了替加環素的藥品說明書，以納入有關該藥可能增加死亡風險的警示，并向醫療專業人員發布了相關信息。

替加環素可能引起死亡率增加的風險是通過對13項臨床試驗的匯總分析發現的。在這些臨床試驗中，患者在適應證范圍內或超適應證使用替加環素，與對照組比較全因死亡率。結果，替加環素組死亡率為4.0%（3 788例中有150例），對照的抗菌藥死亡率為3.0%（3 646例中有110例）。基于分層后的隨機效應模型，調整后替加環素組和對照組全因死亡率的風險差異為0.6%。盡管對于每種感染，死亡率的差異無顯著性意義，但使用替加環素治療的各種感染的患者死亡率在數量上均較高，甚至高出很多，尤其是在呼吸機相關肺炎患者中。替加環素未被批準用于呼吸機相關肺炎，因為存在低治愈率和高死亡率的問題。

FDA提醒醫護人員注意以下事項：

①死亡風險在使用替加環素超適應證治療呼吸機性肺炎的患者中最高；

②病人患有嚴重感染時應考慮選用其他藥物來代替替加環素；

③可以通過MedWatch計劃（FDA的安全信息和不良事件報告系統）報告與使用該藥相關的不良事件。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，注射用替加環素在我國已被批準進行臨床研究。

加拿大警告氟哌利多注射液的心律失常風險

經過與加拿大衛生部磋商，Sandoz公司決定修訂加拿大氟哌利多（droperidol）注射液的藥品專論。此修訂是基于此前觀察到的氟哌利多的QT間期延長和嚴重心律失常的風險。

病例報告顯示患者接受氟哌利多治療可能出現QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速，有的患者在不存在相關風險因素的情況下低劑量用藥也出現此類反應，有患者因此死亡。

修訂后的專論增加了一個黑框警告，提示可能與該藥相關的QT間期延長風險以及降低風險的方法，包括進行心電圖監測。氟哌利多注射液只能在有條件進行心電圖監測的醫院使用。所有的患者在用藥前都必須進行十二導聯心電圖檢查。一旦診斷為QT間期延長，該患者將被禁止使用氟哌利多注射液。使用該藥后應該立即開始心臟監測，使用結束后還應持續監測2～3小時。總而言之，對于存在QT間期延長風險的患者用藥時應非常小心。

加拿大衛生部和Sandoz公司提醒醫療衛生人員和患者注意：

①氟哌利多注射液僅用于患者術后惡心、嘔吐的治療，且在其他治療方案無效或者不適宜時使用。該藥不再用于麻醉鎮靜、神經安定鎮痛術和美尼爾氏綜合征急性期治療。

②氟哌利多注射液禁用于可能患有QT間期延長的患者（男性QT間期大于440毫秒，女性大于450毫秒）。

③氟哌利多注射液用藥劑量調整為：成年人0.625～1.25 mg，老年人0.625 mg；年齡超過2歲的兒童和青少年20 ～50%μg/kg，最多不超過1.25 mg。

（加拿大衛生部網站）

編者提示：檢索SFDA網站相關數據庫，獲得氟哌利多注射液生產批準文號的國內企業共6家，無進口藥品批準文號。

美國FDA要求修訂含釓造影劑說明書

2010年9月9日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，要求各生產商修訂含釓磁共振造影劑的說明書，以盡量減少因使用該藥物而引起的一種罕見的但是極其嚴重的疾病——腎源性系統性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis, NSF）的風險。

含釓造影劑是一種靜脈內注射藥物，用于磁共振成像或者磁共振血管造影，以提高疾病診斷相關的成像質量。

FDA基于對含釓造影劑的安全性評估作出了上述決定，該局評估后認為，Magnevist、Omniscan和Optimark三種含釓造影劑相對于其他含釓造影劑在腎臟疾病患者中存在更高的NSF風險，因此，這三種藥物嚴禁用于患有急性腎損傷、嚴重慢性腎臟疾病的患者。FDA同時決定加強對患者的檢查，甄別潛在NSF風險的患者，并鼓勵患者和醫護人員向FDA報告NSF病例。評估數據指出，任何含釓造影劑均可能導致NSF，FDA將繼續監測此藥品的上市后安全性數據，以更準確地描述含釓造影劑的NSF風險。

2006年，FDA曾就含釓造影劑的安全性問題向公眾發布警告信息。2007年，FDA要求在含釓造影劑的說明書中以黑框警告的形式說明其導致的NSF風險。2009年12月8日FDA召開專家咨詢會再次就含釓造影劑的安全問題進行了討論。

此次修訂藥品說明書是為了確保此類藥物的恰當使用，使用含釓造影劑的患者應接受NSF相關的嚴密監控。NSF的臨床癥狀包括：皮膚產生鱗屑、硬化和緊縮，皮膚出現紅色或黑色斑塊，四肢出現僵硬。NSF還會導致內臟的纖維化，最終引起死亡。當前還沒有針對NSF的有效治療方法。

截至目前，FDA尚未收到腎功能正常患者使用含釓造影劑致NSF的報告，存在NSF高危風險的患者是那些存在藥物清除功能障礙的患者，包括伴有急性腎損傷或慢性嚴重腎病的患者(腎小球濾過率GFR＜30 mL/(min·1.73m2))。過量用藥或反復使用含釓造影劑也會增加NSF的風險。

修訂后的含釓造影劑說明書針對此類藥物的安全使用對醫療專業人員提出以下建議：

1患有急性腎臟損傷、慢性嚴重腎臟疾病的患者禁止使用Magnevist、Omniscan和Optimark這三種含釓造影劑。

2使用含釓造影劑前，應檢查患者是否存在急性腎臟損傷、慢性嚴重腎臟疾病，此類病人存在高NSF風險。

3通過臨床病史篩查有急性腎損傷特征的患者或者存在慢性腎功能減退風險因素的患者：

①急性腎損傷的特征通常包括快速（數天或數小時之內）但一般是可逆的腎功能減退，通常是由外科手術、嚴重感染、外傷或者藥物毒性導致。而血清肌酐水平以及腎小球過濾率并不能準確評估急性腎損傷而引起的腎功能問題。

②對于存在慢性腎功能衰退的患者，如年齡超過60歲的老年高血壓或糖尿病患者，必須通過實驗室檢查評估腎功能。4存在或可能存在藥物清除功能障礙的患者，除非是診斷中必須要求進行磁共振造影，或者非增強型磁共振及其他成像技術無法使用的情況下才可使用含釓造影劑，否則禁止使用此類藥物。

5存在藥物清除功能障礙的患者在接受含釓造影劑后，應密切監測可能出現的NSF相關癥狀和體征。

6在一次成像期間不要重復使用任何含釓造影劑。

美國目前批準上市的含釓造影劑包括：

·釓磷維塞三鈉（Ablavar/gadofosveset trisodium)·釓塞酸二鈉（Eovist/gadoxetate disodium)

·釓噴酸葡胺（Magnevist/gadopentetate dimeglumine)

·釓貝葡胺（Multihance/gadobenate dimeglumine)

·釓雙胺（Omniscan/gadodiamide)

·釓弗塞胺（Optimark/gadoversetamide injection)

·釓特醇（Prohance/gadoteridol)。

（美國FDA網站）

EMA評估瑞舒伐他汀的糖尿病風險

基于JUPITER臨床試驗的結果[1]，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會藥物警戒工作組（PhVWP）對接受瑞舒伐他汀治療的患者發生糖尿病的風險進行了評估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑（統稱為他汀類藥物），用于血脂升高的患者（原發性高膽固醇血癥或混合性血脂紊亂和純合子家族性高膽固醇血癥）。

PhVWP的結論是，應在瑞舒伐他汀的產品特征摘要（SmPC）的警告部分加上一句話，說明糖尿病前期的患者（空腹血糖5.6～6.9mmol/L）發生糖尿病的風險略有升高，并在SmPC不良反應部分應添加相應的內容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的風險，瑞舒伐他汀的總體受益風險比仍然有利。

進行這次綜述分析是在相互承認程序的框架內，對上市許可證變更申請進行評價的內容。

（EMA網站）

編者提示：2005年阿斯利康公司對瑞舒伐他汀說明書進行了修改。

參考文獻：

[1]Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med,2008;359(21):2195-2207.

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心。）