高效崩解劑在口腔速崩片中的應用①

劉煒 于燕燕

(1.南京市雨花臺區中西醫結合醫院 南京 210012; 2.上海應用技術學院化學與環境工程學院 上海 201418)

高效崩解劑在口腔速崩片中的應用①

劉煒1于燕燕2

(1.南京市雨花臺區中西醫結合醫院 南京 210012; 2.上海應用技術學院化學與環境工程學院 上海 201418)

口腔速崩片(ODT)作為近年來發展較快的一種新劑型,具有廣闊的應用前景。要提高藥物制劑的質量和生物利用度,選用好的輔料是個關鍵,而崩解劑的使用就是其中的重要一環。本文對國內外用于ODT的常用高效崩解劑進行綜述。

高效崩解劑 作用機理 研究進展

口腔速崩片(Orally disintegrating tablets,ODT)是近年來發展起來的一種新型固體速釋制劑,其在口腔內可迅速崩解或溶解于唾液中成溶液狀態,無需用水送服,服用者僅需幾個吞咽動作即可完成服藥過程,與普通制劑相比提高了患者的順應性,特別適合老人、兒童、吞咽困難或飲水不變等特殊環境下的病人用藥,ODT的優點還在于其起效快,生物利用度高,服用方便,減少藥物對胃腸道的刺激。制備ODT的關鍵是選擇合適的高效崩解劑,使制成的片劑既有一定的硬度,又有一定的疏松度,能在口腔內15s內迅速崩解。本文對近年國內外用于ODT的高效崩解劑進行綜述。

1 崩解劑作用機理研究

1.1 水滲透作用

片劑和崩解劑中具有許多毛細管和孔隙,與水接觸后水即從這些親水性通道進入片劑內部,崩解劑強烈的吸水性使片劑迅速潤滑而崩解。淀粉及其衍生物和纖維素類衍生物的崩解作用多與此相關。高春生[1]等通過設計吸水裝置,分別測定各種崩解劑的吸水特性常數,與片劑崩解時間進行比較得出片劑的吸水滯后時間是影響片劑崩解效果的主要因素之一。

1.2 膨脹作用

崩解劑吸水后充分膨脹,自身體積顯著增大,細孔結構的總孔隙率達到飽和,產生的壓力使片劑的粘結力瓦解而崩散。羧甲基淀粉及其鈉鹽的崩解作用主要即在于其強大的膨脹作用。

1.3 產氣作用

泡騰崩解劑遇水產生氣體,借氣體的膨脹而使片劑崩解。其他機制尚有:表面活性劑因能改善顆粒的潤濕性,而促進崩解;輔料中加用了相應的酶,因酶解作用而有利崩解等。

2 崩解劑的使用方法研究

2.1 內加法

將崩解劑與處方粉料混合在一起制成顆粒。崩解作用起自顆粒的內部,使顆粒全部崩解。由于崩解劑包于顆粒內,與水接觸較遲緩,且淀粉等在制粒過程中已接觸濕和熱,崩解作用較弱。

2.2 外加法

崩解劑與已干燥的顆粒混合后壓片。此法雖然片劑的崩解速度較快,但其崩解作用主要發生在顆粒與顆粒之間,崩解后往往呈顆粒狀態而不呈細粉狀。

2.3 內、外加法

將崩解劑一部分與處方粉料混合在一起制成顆粒,另一部分加在已干燥的顆粒中,混勻壓片。此種方法可以克服上述2種方法的缺點,是較為理想的方法。至于在制粒時和壓片時加入崩解劑的數量,可按具體品種而定,一般加入比例為內加3份,外加1份。

3 常用崩解劑

3.1 低取代羥丙基甲基纖維素(Low substituted hydrox-ypropyl cellulose,L-HPC)

L-HPC是目前國外制備口崩片最常用的一種輔料。由于具有很大的表面積和孔隙度,吸濕性和吸水量較好,另外L-HPC表面的毛糙結構增強了藥粉和顆粒間的鑲嵌作用,可提高片劑粘度、光潔度和片劑硬度,產生粘結和崩解雙重作用[2]。

3.2 交聯羧甲基淀粉鈉(Carboxymethyl starch sodium,CMSNa)

CMS-Na是一種離子型淀粉衍生物。分子結構上羧甲基的強親水性使淀粉分子內和分子間氫鍵減弱,易在水中分散溶脹。胡容峰[3]等用干法制粒制備復方丹參口腔速溶片時,發現加入10%的CMS-Na配合15%的糊精,制得的片劑平均崩解時間53s,硬度5kg·cm-2,具有明顯的速釋特性。

3.3 交聯羧甲基纖維素鈉(Cross-1inked sodium carboxymethy cellulose,croscarmellose sodium,CCMC-Na)

CCMC-Na又稱改性纖維素膠,具有較大的吸濕性,由于有交聯鍵存在,故不溶于水,在水中能吸收數倍于其本身重量的水膨脹而不溶解,具有很好的崩解作用和可壓性。Fererro等研究了交聯羧甲纖維素鈉在直接壓片中的崩解效率。實驗結果表明,交聯羧甲纖維素鈉含量為5%～10%,壓片壓力為250～280Mpa時,崩解時間最短,僅為十幾秒鐘。若處方中沒有它,則30min內不會崩解[4]。

3.4 交聯聚乙烯吡咯烷酮(Cross—linked polyvinylpyrrolidone,PVPP)

PVPP是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的高分子量交聯聚合物,在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解,但在水中迅速溶脹不會出現高粘度的凝膠層,具有很高的毛細管活性和水合能力,崩解性能十分優越。

PVPP與CMS-Na、CCMC-Na3種崩解劑合稱為超級崩解劑,是近年來國外應用較多的高效崩解劑,其膨脹性強,但不溶于水,具有良好的崩解作用,能夠大大改善藥物的溶出[4]。

3.5 微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)

MCC呈海綿狀多孔管狀結構,分子具有許多羥基,分子連接力更強,可壓性好,兼有粘合、助流等作用,適合于直接壓片法,是目前應用最廣的輔料之一。但其溶脹性很差,常與其它溶脹性強的輔料如L-HPC聯用。MCC粒子小、密度小,相同質量下在處方中所占比例高,片劑實際密度小,孔隙率大,水份能很快進入片芯,促使崩解加速[5]。

3.6 泡騰崩解劑(Gas-producing disintegran)

泡騰崩解劑一般是由NaHCO3和有機酸(如枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等)組成的混合物,當它們遇水時即起酸堿反應產生CO2而達泡騰崩解效果,可以克服片劑崩解后在口腔中的沙礫感,改善片劑口感。

3.7 纖維素聚合物

UICEL-A/102屬于纖維素Ⅱ型結構,Avicel PH-102屬于纖維素Ⅰ型結構。這2種材料制得的片劑均能在15s內崩解[6]。

3.8 聚丙烯酸超多孔水凝膠微粒(poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles,SPH)

SPH擁有獨特的多孔結構,用作骨架材料可加速ODT的崩解。用2.5%的SPH微粒(75～106μm)、63Mpa壓力制得的酮洛芬口崩片抗張強度為(84.4±4.1)N/cm2,崩解時間為(15.0±2.0)s[7]。

3.9 氨基酸類(Amino acids)

氨基酸由于其溶解性好不會在口中產生沙礫感,可作為輔助崩解劑用于ODT的制備。研究表明,極性值大或者色散值小的氨基酸能加快片劑的潤濕速度,而反之則加快片劑的崩解速度。在制備ODT時,可根據藥物和其它輔料的性質篩選合適的氨基酸作為崩解劑[8]。

3.10 處理瓊脂(TAG)

TAG由瓊脂吸水溶脹再干燥處理后得到,有大的孔徑和總空體積,這能使水分快速滲透,加快崩解。ItoA[9]等首次將Agar用于口崩片,發現Agar有良好的崩解性。

4 小結

目前,在口腔速崩片開發中還存在一些問題,如口感問題,崩解時間的重現性問題,輔料的評價標準和建立評價體系問題,對于大劑量藥物如中藥復方如何提高自身載藥量,如何解決快速釋放問題,都離不開崩解迅速、流動性良好的優質高效崩解劑的研究開發與應用。

[1]高春生,崔光華.水滲透對速崩制劑崩解作用的研究[J].中國藥學雜志,2000,20(35):308～311.

[2]KawashimaY,TakeuchiH,Hino T,et al.The effect of particle size degree of Hydroxypropyl substitution and moisture content of low-sustituted hydroxypropyl Cellulose on the compactibility of aceraminophen and the drug release rate of the resultant tabnlets [J].Pharm Sci,1993,3(2):170～177.

[3]胡容峰,朱家壁,彭代銀,等.綜合評分優化復方丹參口腔速溶片制劑處方[J].中國中藥雜志,2006,31(5):380～382.

[4]Fererro C,Munoz N,Velasco A,et al.Int J Pharm,1997,147(1):11～21.

[5]王志,魏莉,陳挺.三七總皂苷口腔速崩片的處方優化[J].中國中藥雜志,2008,33(14):1676～1680.

[6]Kumar V,de al Luz Reus-Medina M,Yang D.Preparation,characterization,and tabletting properties of a new cellulose based pharmaceutical aid[J].Int J Pharm,2002,235(1～2):129.

[7]Yang S,Fu Y,Jeong SH,et al.Application of poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fastdisintegrating tablets[J].J Pharm Pharmacol,2004,56(4):429～436.[8]Jinichi F,Asuka O,Yasuo Y,et al.Development of fast disintegrating compressed tablets using amino acid as disintegratation accelerator:evaluation of wetting and disintegration of tablet on the basis of surface free energy[J].Chem Pharm Bull,2005,53(12):1536.

[9]Ito A,Sugihara M.Development of oral dosage form for elderly patients:use of agar as base of rapidly disintegrating oral tablets[J].Chem Pharm Bul,2006,l44(11):2132～2136.

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1674-0742(2011)08(c)-0185-02

劉煒(1973～):女,江蘇南通人,學士,主管中藥師。通訊作者:于燕燕:講師,博士。

2011-07-20