中醫肝郁證動物模型的復制思路

白靈 馮瑪莉

(山西省中醫藥研究院 太原 030012)

中醫肝郁證動物模型的復制思路

白靈 馮瑪莉

(山西省中醫藥研究院 太原 030012)

綜述了肝郁動物模型的制備方法:藥物造模法和情志刺激造模法、藥物加情志刺激造模法及復合情志造模法;肝郁證具有許多中醫證侯所共有的模糊的、全身性的、慢性的、虛性的、與正常體質呈漸變關系的病理特點,這正是現代醫學的病所缺乏的,因此,發展肝郁證動物模型,以促進肝郁證的基礎研究,具有重要意義。

肝郁證動物模型 造模思路

近代及現代醫學進展是伴隨整個生物界在理性基礎上不斷發展的一體化進程而取得的,人與動物的模擬-醫學動物模型還只是這一進程的初級階段。因此,中醫動物模型的意義,不僅在于它是一種現代形式的“比類取象”,更重要的是它使整個生物科學成為中醫學發展的基礎。

肝郁模型是中醫模型的一個代表,對現代醫學來說,肝郁證具有許多中醫證侯所共有的模糊的、全身性的、慢性的、虛性的、與正常體質呈漸變關系的病理特點,這正是現代醫學的病所缺乏的,而且辨證論治表明,肝郁證往往比病更能反應疾病的本質。對中醫來講,肝郁證與脾虛證是兩類重要的臟腑辨證。因此,發展肝郁證動物模型,以促進肝郁證的基礎研究,具有重要意義。

1 肝郁證動物模型的回顧

肝郁證動物模型的研究始于1971年,38年來的基本研究思路是在造模方面,即從造模方法的改進入手,使得模型盡量相似于臨床肝郁證。這一思路反映在造模方法從簡單到復雜的明顯演變過程。

在造模要素上,最早湖南醫學院用艾葉注射建立肝郁證模型[1],同年湖南醫學院第一附屬醫院建立CCL4急性[2]、慢性肝損傷肝郁脾虛模型,1983年韓康玲建立損傷加甲狀腺素、利血平應用肝腎陰虛模型,1985年任小巧建立CCL4損傷加甲狀腺素、利血平用肝郁證模型,可見,最早使用的這種方法反映了人們思維上將肝郁與現代醫學的解剖臟器肝混為一淡,造成肝臟實質性的損傷,與肝郁證的發病機理有所不同;后來根據中醫“怒傷肝,久則郁”1991年李鳳文等報告用激怒方法建立肝郁模型,同年陳小野建立激怒加腎上腺素慢性肝郁證動物模型[3]以及肝郁證胃潰瘍、肝郁證萎縮性胃炎模型,1992年潘從清建立電擊刺激犬肝郁脾虛模型,同年吳隆建立2種小鼠特異性肝脂蛋白免疫損傷法肝郁血虛性慢性活動性肝炎模型,1994年喬明琦建立束縛法肝郁證模型,實際上,肝郁并不僅產生于怒,臨床上的肝郁是由于各種不良情緒長期郁結而產生的,其后相繼出現的造模要素有;勞倦過度法、偏食(酒醋)法、情志刺激法、模具法[4]、多種不可預見的復合情志法等。為了模擬臨床肝郁證的多病因性及怒傷肝的特點,創建年份越晚的肝郁模型,其造模要素數量越多。這一規律有統計學意義。

2 肝郁證動物模型的復制難點

2.1 外延式發展與內涵式發展的矛盾

中醫傳統理論及思維方式受時代局限,具有本質的非實證性特點。受此影響,肝郁模型研究的各個環節普遍存在注重概念忽視實際的傾向。解決這一問題是肝郁模型以及其它中醫模型發展的前提。肝郁模型雖已步入應用,但自身的完善和發展仍是其面臨的最主要及最艱巨的任務。就肝郁模型自身發展而言,以往那種以不斷創立新的造模方法為特點的外延式發展應讓位于現有的造模方法框架內完善模型的內涵式發展,這主要指建立“怒傷肝,久則郁”肝郁證模型和建立以實證思維為基礎的肝郁模型及模型體系。

2.2 傳統中醫證侯模型與現代醫學的疾病模型的矛盾

證侯的一些特點,如診斷模糊、重主訴,重舌脈,證與病因聯系的不確定性,多病因、慢性致病、病理不明確,情志致病,病因粗略,以及對人類與動物的關系,中醫與西醫的關系的理解等,都是在復制證侯模型時難以從現代醫學病的模型復制經驗中直接借鑒的,這就大大增加了這一工作的難度。肝郁證動物模型研究涉及這些難點的多個方面,并和其它證侯模型的研究經驗共同證明這一障礙是可以克服的,非根本性的。肝郁證動物模型研究表明復制中醫證侯動物模型是可行的。

2.3 造模因素撤除后自然恢復快

絕大多數肝郁脾虛模型在造模停止后迅速恢復,不能類似臨床肝郁患者那樣難以恢復。已經形成的肝郁脾虛的虛象是由于機體自身對營養物質的吸收、運化功能發生障礙所致,因此,即使外界對機體營養供給充足,肝郁脾虛證仍然存在。迅速的自然恢復使得肝郁模型難以說明其郁證表現是由于機體自身出現的肝郁還是由于造模因素的作用。肝郁證一是形成緩慢二是病程纏綿,難以自愈。

肝郁證外因性(對造模因素的依賴)較強,內因性本身的因素較弱。造成這種情況的根本原因在于:現有造模方法未能嚴重損傷模型動物機體內在的正氣,從而使得造模難以脫離造模因素。這是肝郁模型需要完善的一個重要方面。

3 肝郁證動物模型的造模思路

3.1 建立實證性肝郁模型和模型體系

同是某一種肝郁(肝郁化火與肝郁脾虛)的模型,造模方法差異很大,造模結果也可看出有明顯不同,如夾尾激怒模型與CCL4模型結果有很大差別,植物神經功能改變不一,潰瘍性結腸炎的肝郁脾虛型更是與其它肝郁證型比較有獨特的病理。不同類型的肝郁模型,其造模結果也有許多共同之處,但是也有許多不同之處,都說明應該在各種肝郁模型中造模結果間進行精細的比較,既求同,又求異,以實際的同異構成模型間的聯系而形成體系。肝郁模型與臨床肝郁證也應進行同樣的比較。

目前肝郁模型研究在這方面可以說是闕如的。在模型與臨床關系上,只探討相似部分;各模型的造模結果則未見比較研究,其根本原因就在于在脾虛模型研究中,以概念上的同異聯系,代替、掩蓋實證上的同異關系。近年已有對此問題的思考并開始模型間比較,實際上在臨床上肝郁證內同樣有開展比較研究的可能性與必要性。

3.2 建立復合因素肝郁模型和模型體系

肝郁證病因是概括性較強的概念。由這些概念產生具體造模方法的過程存在著非實證性理解的問題,肝郁證的形成是多因素的,反應在肝郁證模型上就是復合因素造模。但這一概念是籠統的,在理解上應做具體分析。(1)群體多因素與個體單因素。對一個證侯來說,不同的人或群體有不同的致病原因,多種病因均可造成。但是對于具體某一個人或某一群體來說,病因則可能是單一的。如對抑郁的患者來是哦,肝郁的原因可能主要是情緒,對潰瘍性結腸炎的患者來說,可能肝郁的病因是由于脾虛造成的。(2)多因素與單因素的等價性。優勢多因素并不能帶來與單因素本質上的不同,而只是相當于加大了單因素的作用量。對以非特異性損傷為特點的肝郁證來說,更有可能如此。這說明肝郁的單因素造模的可能與可行。(3)復合因素造模應有各單因素造模作對照,以確認各因素在復合因素中是否其作用,以及起何種作用,絕大多數復合因素肝郁模型沒有這種對照研究作為基礎。從經驗層次看確實需要研究的問題。

3.3 建立肝郁證證病結合模型

證病結合模型模擬臨床辨證辨病相結合的情況,其實質是一類中西醫結合模型。證病結合模型研究促進對病、對證、對完整疾病(證病統一體)的認識及相應模型的發展。病與肝郁證的相關是普遍的,因此肝郁病證結合模型是有待大力開展研究。同時,證病結合增加了模型的變量,使得研究的復雜性和提供的信息量均大幅度增長。肝郁證證病結合模型有幾種可能的造模途徑。(1)病即有證,如甲狀腺功能亢進與陰虛;慢性潰瘍性結腸炎與脾虛。(2)對一個病不同的造模方法使之有不同的證。(3)由病致證,如感染性休克在其演變過程中分別發生熱厥證,熱厥氣脫證,元氣外脫證等。(4)由證致病,如體虛、痰濕、血瘀等可導致多種疾病。其五,病與證分別發生而有時間上的同時性。如在肝郁模型基礎上對動物接種腫瘤細胞而形成肝郁證腫瘤模型。目前的大多數肝郁病模型絕大多數運用第五種方法,其它方法尚有待利用。

總之,在建立中醫證侯動物模型時,應在掌握實驗動物特性及對模型證的表現能力的基礎上,對欲復制模型的原證型進行深入研究,必須大力開展臨床研究及文獻整理研究,肝郁證是個文化概念,肝郁與神經、內分泌、免疫、循環、消化等關系密切相關,因此,研究肝郁證實質時,應該開展多系統、多指標的綜合研究,注意整體性;加強模型在行為學方面的研究和肝郁證可逆性的研究,建立具有反證功能藥物評價標準,從中醫病因病機出發,立足于臨床實際,這樣才能復制出真正意義上的符合中醫理論的穩定性好,實用性強的中醫證侯模型,從而促進中醫學術的發展。

[1]皺移海,黃韌,連至誠,等.實驗動物學[M].廣州:暨南大學出版社,1999:167,180.

[2]陳國楨,金益強,李學文,等.肝郁脾虛的理論與實驗研究[J].湖南醫學院學報,1979,4(3):131～143.

[3]須惠仁,陳小野,向麗華,等.肝郁證的動物模型研究-激怒刺激對大鼠血液流變學的影響[J].中醫雜志,1991,32(6):161.

[4]呂志平,劉承才.“肝郁”大鼠血漿TXA 2、PGI2水平與肝微循環變化及逍遙散作用[J].中國微循環,2000,4(3):161.

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1674-0742(2011)08(c)-0189-02

2011-07-06