對短期小劑量甲氨蝶呤致不良反應病例的治療與思考

張 毅，郭 澄

(上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200233)

甲氨蝶呤是目前治療自身免疫性疾病的臨床常用藥之一，因其用法相對特殊，易使患者發生錯用。我院2010年5月收治了2例因錯誤地連續使用甲氨蝶呤，導致骨髓抑制并引發感染等藥品不良反應(ADR)的血液科住院患者，經治后臨床轉歸良好，但因此也引發了筆者對此藥在自身免疫病治療中應用的一些思考。

1 入院前病例資料

病例1，女，61歲，2010年3月確診為系統性紅斑狼瘡(SLE)后，予白芍總苷、羥氯喹、甲潑尼龍常規治療，期間血常規未見異常。同年5月，因療效不佳改羥氯喹為口服甲氨蝶呤2.5 mg、每周1次 (qw)，而患者誤服為2.5 mg、每日1次(qd)，治療13 d后復診發現誤服，立即查血白細胞(WBC)1.1×109/L，其余指標基本正常?？紤]為甲氨蝶呤致白細胞下降，逐改回羥氯喹，并予重組人粒細胞集落刺激因子升白，改回4 d后出現畏寒、發熱(體溫38.5℃)，并有咽痛、腹瀉、排尿疼痛，再查血白細胞0.4×109/L，血紅蛋白(Hb)128 g/L，血小板(Plt)71×109/L，暫停羥氯喹，予頭孢西丁、頭孢曲松等抗感染并繼續予重組人粒細胞集落刺激因子升白;改回第5天白細胞0.2×109/L，血紅蛋白136 g/L，血小板73×109/L;第6天收入血液科。

病例2，男，62歲，類風濕性關節炎(RA)史30余年，期間治療不規范。2010年4月，因膝關節痛加重就診，當時血常規無異常，醫囑口服甲氨蝶呤5 mg、每周1次，患者誤服為5 mg、每日1次。14 d后，自覺癥狀無明顯好轉，再次就診時才發現誤服，急查血白細胞8.4 ×109/L，血紅蛋白 156 g/L，血小板 336 ×109/L，無異常，故將甲氨蝶呤改為10 mg、每周1次，加用口服強的松5 mg、每日1次;第16天，出現納差、咽痛、痰中帶血;第17天口唇出現血泡、雙下肢散在出血點，再次就診，示血白細胞2.5×109/L，血紅蛋白6 g/L，血小板15×109/L，即予維生素K、重組人白細胞介素11(IL－11)對癥治療;第18天收入血液科。

2 入院后治療經過及轉歸

病例1:入院后查白細胞0.6×109/L，血小板40×109/L，血紅蛋白正常，體溫39.6℃，胸部X光攝片見兩肺紋理增多伴雙肺炎癥影像。立即停用原抗菌藥物，予無菌層流罩，皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(共用藥8 d，入院第1至6天350 mg，第7至8天150 mg)、重組人白細胞介素11(入院第1至6天)，每日1次，升白細胞和血小板;靜脈滴注替考拉寧0.4 g、每日1次(入院第1至 6天)，美洛培南1.0 g、每 8 h 1次(入院第 1至 4天)，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g、每8 h 1次(入院第5至8天)，伊曲康唑200 mg(每日2次，入院第2天起共2 d，以后每日1次維持治療6 d)，聯合抗感染;口服甲潑尼龍32 mg、每日1次(入院第1天至出院)，抗炎調節免疫;口服奧美拉唑20 mg、每日兩次(入院第1天起至出院)，預防甲氨蝶呤繼續損傷胃黏膜和激素性潰瘍。治療后體溫逐漸下降，4d后恢復正常;血白細胞入院第2天降至0.4×109/L，第5天升至 0.7×109/L，第 7天、第 8天各升至 2.1×109/L和 3.3×109/L;血小板經治后也逐漸上升，到入院第5天接近正常(78×109/L)，第6天、第7天正常(分別為181×109/L和 251×109/L)。第7天起恢復白芍總苷治療，治療方案調整為白芍總苷加甲潑尼龍控制癥狀，暫不用羥氯喹或甲氨蝶呤，共住院10 d，期間骨髓穿刺顯示增生極度低下的骨髓抑制象，排除了血液系統其他疾病;心電圖、肝腎功能、電解質、血系統性紅斑狼瘡相關指標基本正常，但血沉較高(51 mm/h)，提示系統性紅斑狼瘡控制尚不太滿意。

病例2:入院后體格檢查見口唇破損及結痂、血泡，咽后壁紅腫充血、見散在出血點，牙齦及上顎亦見散在出血點，舌苔白厚，口腔黏膜見瘀點、瘀斑，雙下肢散在出血點，呼吸音粗，兩肺聞及干濕羅音，胸片示兩肺纖維條索影，心率91次/分，關節痛稍好轉，體溫38.4℃。停原用藥，予維生素K140 mg/d、蛇毒血凝酶2 kU/d止血;重組人白細胞介素111.5 mg/d，輸注單采血小板升血小板;口服醋酸潑尼松片5 mg/d，繼續原發病治療;予口服鋁碳酸鎂，預防甲氨蝶呤繼續損傷胃黏膜和激素性胃潰瘍;結合感染體征，靜脈滴注頭孢呋辛1.5 g、每8 h1次，左氧氟沙星0.5 g、每日1次抗感染;予口服鹽酸氨溴索30 mg、每日3次止咳化痰;予洗必泰含漱劑漱口?？垢腥局委? d后體溫恢復正常，白細胞8.7×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板182×109/L，骨髓穿刺涂片提示感染骨髓象且未見異常造血，排除了其他血液系疾病，逐停用維生素K1、重組人白細胞介素11。因納差，期間以復方氨基酸、中－長鏈脂肪乳改善營養、補充能量;抗菌治療10 d后雙肺已未聞及明顯干濕羅音，共住院12 d。住院期間血清類風濕因子801 IU/mL(正常值＜30 IU/mL)，心電圖、肝腎功能、電解質、相關指標基本正常，出院后在門診知曉目前狀況下繼續抗風濕病治療。

3 分析與討論

甲氨蝶呤最初被用于抗腫瘤，20世紀60年代后發現其具有免疫抑制及抗炎作用，可用于自身免疫性疾病[1]。系統性紅斑狼瘡患者加用免疫抑制劑，有利于控制疾病活動、減少激素用量，而甲氨蝶呤價格低廉，適于長期使用。國內外對甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病多采用小劑量每周1次脈沖療法，一般一療程安全量50～100 mg，大部分患者耐受性良好，極少數出現嚴重藥品不良反應[2－3]。文中的2個病例都是將每周1次誤為每1次，停用前甲氨蝶呤累積總量分別為32.5 mg和80 mg，雖總量都在一療程的安全范圍內，但相對短時累積量高于正常使用量，尤其病例2。小劑量甲氨蝶呤短期使用即致嚴重副作用也存在明顯的個體差異，出現的骨髓抑制以白細胞減少最常見，其次為血小板減少，而單純貧血則不常見[4]，與此兩例患者表現相符。此兩例患者除骨髓抑制外，均出現了甲氨蝶呤引起的對更新較快體細胞的損傷，導致不同程度黏膜損害和消化道毒性反應。兩例患者治療均合理而及時，及時扭轉了毒副反應的進展。

追蹤這2例藥品不良反應的產生原因，除不必要的劑量疊加外，還可能有患者對甲氨蝶呤高敏或蓄積，或兩者兼而有之。高敏患者甚至一次用藥即可發生藥品不良反應[5]。蓄積是因部分藥物可在細胞內以多谷氨酸化形式存在，使其難以通過細胞膜而長期存留細胞內，一般在腎、肝、胸腔、腹腔積液中潴留，清除的個體差異極大。有類風濕性關節患者停藥數年后仍在肝活檢細胞中發現了多谷氨酸化甲氨蝶呤[4]。甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病相比于惡性腫瘤所需劑量小，常規使用對于大多數患者是十分安全的，之所以引發嚴重不良反應與錯誤的用藥頻率關系極大，這方面已有不少報道[3，6－8]。

事后引發的思考是:我們可否在藥品包裝(目前為2.5 mg，100片/瓶)、醫藥人員的努力方面下些功夫。此類患者用量小，制藥企業可否采用小包裝;醫師醫囑時應強調錯用致不良反應的危害性;藥師的用藥教育應加強包括以用藥標示警示、發藥時重申、患者離院后電話調查等，以避免因錯用導致的不良反應。而在正常使用中，還應注意觀察、強調在耐受前提下的有效性和個體化給藥[9]，以低劑量起始，密切注意相關不良反應、特別是關注藥物聯用(尤其非甾體抗炎藥、利尿劑、磺胺藥[3]等)、肝腎功能(包括年齡增長或疾病本身及其他因素所致的腎功能減退)、低蛋白血癥[4]等對甲氨蝶呤的影響。而一旦發生藥品不良反應，正確的治療措施，可使損傷的組織器官及時修復[10－12]，將使不良反應影響降至最低。

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