腫瘤中自噬的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

任琳琳 綜述 房靜遠(yuǎn) 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

腫瘤中自噬的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

任琳琳 綜述 房靜遠(yuǎn) 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科，上海市消化疾病研究所，上海200001

自噬是指真核細(xì)胞生物在代謝壓力下，細(xì)胞自身胞質(zhì)成分被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后運(yùn)送至溶酶體融合降解的過(guò)程。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，自噬在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本研究就腫瘤中自噬的發(fā)生、發(fā)展亦存在的多種表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

自噬； 腫瘤； 表觀遺傳學(xué)； DNA甲基化

自噬一詞源自希臘，是指自噬相關(guān)基因調(diào)節(jié)的，進(jìn)化上高度保守的溶酶體降解過(guò)程，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存及死亡中具有重要作用。其主要降解產(chǎn)物包括長(zhǎng)壽命蛋白、衰老的細(xì)胞器、糖原等［1］。細(xì)胞通過(guò)這種自我降解機(jī)制，可以保證基本的能量需要、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。盡管大量研究證據(jù)表明，自噬作為一種保護(hù)機(jī)制可以促進(jìn)細(xì)胞生存，但自噬相關(guān)基因過(guò)度上調(diào)可以導(dǎo)致自噬的異常激活，最終引起“自噬性細(xì)胞死亡”(也稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡)［2-4］。自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用是目前爭(zhēng)議較多的一個(gè)話題，對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究更是最近的一個(gè)熱點(diǎn)。

1 自噬的概述

20世紀(jì)50年代比利時(shí)的Christian de Dure首次在電鏡下觀察到自噬體并對(duì)其進(jìn)行形態(tài)學(xué)描述，但這種現(xiàn)象并沒(méi)有引起人們足夠的關(guān)注，僅認(rèn)為是溶酶體降解過(guò)程中的一個(gè)步驟［5］。真正意義上的自噬分子學(xué)研究始于十幾年前對(duì)釀酒酵母的研究。2003年Klionsky以酵母自噬基因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)對(duì)自噬相關(guān)基因及蛋白進(jìn)行了統(tǒng)一命名，以“autophagy”中的ATG代表自噬相關(guān)基因及對(duì)應(yīng)蛋白［6］，目前為止已確定30多種自噬相關(guān)基因。自噬普遍存在于從酵母到人類的真核生物，受到生物體的嚴(yán)密調(diào)控。根據(jù)物質(zhì)到達(dá)溶酶體腔的方式不同可分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬。通常所說(shuō)的自噬主要是指巨自噬，主要包括起始過(guò)程、游離膜的形成、自噬體的延長(zhǎng)及溶酶體融合降解4個(gè)過(guò)程。

2 自噬與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系

正常情況下細(xì)胞存在基礎(chǔ)水平的自噬，通過(guò)自噬可以清除細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器和代謝廢物，防止代謝廢物累積所引起的各種遺傳不穩(wěn)定，從而有效降低腫瘤發(fā)生率。報(bào)道顯示自噬的誘導(dǎo)劑(如雷帕霉素)及抑制劑(如氯喹)各自可以通過(guò)未知的機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)生。自噬被認(rèn)為是機(jī)體的重要抑癌機(jī)制，現(xiàn)已把Beclin1等自噬相關(guān)基因確定為新的抑癌基因。自噬不僅可以抑制正常細(xì)胞腫瘤的發(fā)生，在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中也發(fā)揮著重要作用。在肝癌和胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞中存在自噬障礙；腫瘤發(fā)生前期自噬上調(diào)，而腫瘤發(fā)生后及腫瘤進(jìn)展惡變過(guò)程中自噬顯著下調(diào)，這種變化提示自噬障礙對(duì)腫瘤的進(jìn)展惡變可能是必須的。自噬還可以通過(guò)維持腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受低營(yíng)養(yǎng)、電離輻射及化療藥物損傷促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，我們可以初步推斷自噬失調(diào)可能是腫瘤發(fā)生進(jìn)展的重要原因之一。 另有研究發(fā)現(xiàn)自噬過(guò)度上調(diào)可以引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生“自噬性細(xì)胞死亡”，限制腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。但目前還不能確定這種自噬性細(xì)胞死亡是真正的Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡還是細(xì)胞為維持生存過(guò)度降解自身成分引起的。因此自噬在腫瘤發(fā)生進(jìn)展的具體機(jī)制仍有待于我們進(jìn)一步研究。

3 自噬與腫瘤相關(guān)的表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)

表觀遺傳是指DNA序列未發(fā)生改變，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的變化，最終引起生物體表型的改變［7-8］。表觀遺傳調(diào)控主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾(包括組蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化修飾)和非編碼RNA調(diào)控。其中在腫瘤相關(guān)的自噬過(guò)程中以DNA甲基化修飾最為多見(jiàn)。

3.1 自噬相關(guān)基因的DNA甲基化修飾與腫瘤

DNA甲基化是基因組DNA一種主要的表觀遺傳修飾，它在調(diào)節(jié)基因活性中發(fā)揮著重要作用，癌基因及抑癌基因的甲基化異常是腫瘤的發(fā)生機(jī)制之一。最近研究發(fā)現(xiàn)在某些血液腫瘤中，去甲基化制劑5-氮-2’-脫氧胞苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)基因甲基化等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬、分化及衰老，最終引起腫瘤細(xì)胞凋亡［9］。越來(lái)越多的研究表明，許多腫瘤中存在自噬相關(guān)調(diào)節(jié)基因的甲基化異常。

3.1.1 class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中的甲基化調(diào)節(jié) mTOR

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中作用的蛋白激酶，是細(xì)胞中ATP及氨基酸感受器。在自噬中mTOR作為核心調(diào)控分子，發(fā)揮著重要的門控調(diào)節(jié)作用。機(jī)體營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，mTOR通過(guò)激活classⅠ PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制自噬［5,10］。而在代謝壓力下，mTOR受到抑制引起自噬的誘導(dǎo)，自噬可以為細(xì)胞提供基本的能量需求以促進(jìn)細(xì)胞生存。研究發(fā)現(xiàn)mTOR啟動(dòng)子的甲基化可以抑制其表達(dá)活性從而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。以往的研究表明，在結(jié)腸癌等腫瘤class Ⅰ PI3K/Akt/mTOR通路中，PTEN、PI3K、Akt、TSC2等均存在甲基化調(diào)節(jié)［11-14］，該信號(hào)通路中相應(yīng)基因的甲基化修飾對(duì)腫瘤中自噬的調(diào)節(jié)具有重要作用。

3.1.2Beclin1

Beclin 1是哺乳動(dòng)物中首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有腫瘤抑制作用的自噬調(diào)節(jié)基因［15-16］。Beclin 1既可以通過(guò)與Atg14L作用調(diào)節(jié)自噬的起始過(guò)程，也可以通過(guò)與其結(jié)合蛋白R(shí)ubicon、UVRAG形成復(fù)合物分別參與調(diào)節(jié)自噬體的成熟及轉(zhuǎn)運(yùn)，在自噬的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用［17］。許多腫瘤中都存在Beclin 1表達(dá)失調(diào)［18-19］，乳腺癌、胃癌及結(jié)直腸癌等組織研究發(fā)現(xiàn)，Beclin 1基因5’端從啟動(dòng)子到第2個(gè)內(nèi)含子的CpG島發(fā)生異常甲基化，并伴有Beclin 1mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)［20-21］，使用DNA甲基化酶抑制劑處理則可恢復(fù)細(xì)胞中Beclin 1表達(dá)及自噬活性。由此可見(jiàn)Beclin 1基因的甲基化修飾可以通過(guò)下調(diào)Beclin 1表達(dá)負(fù)性調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的自噬活性。

3.1.3DAPK

DAPK(death associated protein kinase)是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為16×103的鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在自噬及凋亡的信號(hào)通路中均發(fā)揮著重要的作用。它作為一個(gè)抑癌基因，可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。目前的研究表明DAPK抑制腫瘤的發(fā)生進(jìn)展不僅與凋亡有關(guān)，也與自噬有著密切聯(lián)系。作為RAS-MEK-ERK和磷脂酰肌醇激酶-AKT信號(hào)通路的下游分子，活化的DAPK可以通過(guò)引起TSC2磷酸化促進(jìn)TSC1-TSC2復(fù)合物的降解正向調(diào)控mTORC1，從而抑制自噬作用。且在砷化物誘導(dǎo)尿道上皮腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)現(xiàn)DAPK啟動(dòng)子甲基化對(duì)于自噬的誘導(dǎo)是必須的，腫瘤細(xì)胞中DAPK甲基化引起的自噬性細(xì)胞死亡可以進(jìn)一步抑制腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展［22-23］。另有 研究顯示，砷化物也可以誘導(dǎo)其他腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡，但在這些腫瘤細(xì)胞中自噬性死亡是否與DAPK甲基化修飾有關(guān)仍有待進(jìn)一步的探討［23-25］。

3.1.4ARHⅠ

ARHⅠ (aplasia ras hom ologue member Ⅰ)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的印跡抑癌基因。卵巢癌細(xì)胞中ARHⅠ的表達(dá)是誘導(dǎo)自噬所必須的，可以通過(guò)影響PI3K/AKT/mTOR、AMPK/TSC1/TSC2等多個(gè)信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的自噬過(guò)程［26］。在60%～70%乳腺癌及卵巢癌中ARHⅠ表達(dá)明顯下調(diào)，且ARHⅠ表達(dá)下調(diào)者均存在CpG島高度甲基化，恢復(fù)其表達(dá)可引起自噬誘導(dǎo)［26-27］。正常卵巢組織中ARHⅠ的3個(gè)CpG島呈正常半甲基化，而漿液性卵巢癌3個(gè)CpG島存在不同程度甲基化異常，且ARHⅠ基因表達(dá)缺失者均存在CpG島的高度甲基化［28］。可以初步推測(cè)在卵巢癌發(fā)生過(guò)程中，自噬起抑制作用，致癌因素可能通過(guò)引起ARHⅠ甲基化下調(diào)其表達(dá)，抑制正常細(xì)胞中的自噬過(guò)程并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。該基因甲基化失調(diào)引起的自噬抑制可能是卵巢癌的一個(gè)可能發(fā)病機(jī)制。

3.1.5ATG5

ATG5是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的淋巴瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)的自噬相關(guān)基因，其表達(dá)產(chǎn)物Atg5可與Atg12形成Atg12-Atg5:Atg16L 復(fù)合物，在自噬體膜延長(zhǎng)中發(fā)揮不可或缺的作用［29］。NK細(xì)胞惡性腫瘤中ATG5、PRDM1和AIM1啟動(dòng)子異常甲基化所導(dǎo)致的基因沉默可能是該腫瘤的發(fā)病機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞ATG5啟動(dòng)子距離TSS較近的兩個(gè)CpG島檢測(cè)到少量甲基化，而SINE及LTR區(qū)域則存在廣泛甲基化，且腫瘤細(xì)胞中ATG5呈現(xiàn)相應(yīng)的持續(xù)低水平表達(dá)［30］。鑒于ATG5在自噬中的重要作用，可初步推斷ATG5的甲基化調(diào)節(jié)與NK細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生很可能存在密切聯(lián)系。

3.2 組蛋白修飾

組蛋白表觀遺傳學(xué)修飾包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中以組蛋白乙酰化研究最多，也最為重要。真核生物細(xì)胞組蛋白乙酰化水平的維持主要是通過(guò)對(duì)組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)及組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)的緊密調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，其中HDAC不僅可以作用于組蛋白，同時(shí)也可以引起非組蛋白的去乙酰化。盡管許多研究表明，腫瘤中SIRT1、HDAC6等組蛋白脫乙酰化酶可作用于自噬調(diào)節(jié)蛋白等非組蛋白如FOXs、P53、微管蛋白等發(fā)揮作用，但不能排除他們也可能通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài)來(lái)影響腫瘤中的自噬［31-33］。自噬過(guò)程中是否存在更多的組蛋白修飾調(diào)節(jié)？其具體機(jī)制如何？這些問(wèn)題有待進(jìn)一步的研究。

3.3 microRNA的調(diào)控

miRNA是真核生物中一類長(zhǎng)約18～24個(gè)核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA，通過(guò)堿基配對(duì)與靶mRNA序列3’-UTR (3’-untranslated region)區(qū)或編碼區(qū)結(jié)合，引起mRNA降解或轉(zhuǎn)錄抑制從而抑制蛋白質(zhì)合成［34-35］。miRNA可調(diào)節(jié)DNA甲基化或組蛋白修飾相關(guān)酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤中自噬相關(guān)基因的表達(dá)水平［36-37］。

3.3.1 miR-30a

miR-30a是具有自噬調(diào)節(jié)功能的miRNA。miR-30a不僅可以降低雷帕霉素引起的自噬的活化，而且可以負(fù)性調(diào)節(jié)Beclin 1抑制腫瘤細(xì)胞的自噬。在饑餓或雷帕霉素處理的人類乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞中使用miRNA-30a模擬物處理腫瘤細(xì)胞，引起B(yǎng)eclin 1mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)，降低細(xì)胞的自噬活性，而使用其模擬物的拮抗劑則可誘導(dǎo)其mRNA及蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)自噬的發(fā)生［38］。同時(shí)實(shí)驗(yàn)證明miRNA是通過(guò)與Beclin 1基因3’-UTR的共有序列結(jié)合負(fù)性調(diào)節(jié)其表達(dá)，缺乏該共有該序列的miRNA則不能發(fā)揮自噬的抑制作用。綜上可知miR-30a可以通過(guò)靶向調(diào)節(jié)Beclin 1表達(dá)負(fù)性調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的自噬。

3.3.2 miRNA9*

華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)是一種低分化的B細(xì)胞淋巴瘤，表觀遺傳修飾在該病的發(fā)生進(jìn)展中具有重要作用［39］。該細(xì)胞中存在miRNA206、miRNA9*、miRNA494等多種miRNA表達(dá)異常［40-41］，該腫瘤細(xì)胞中存在miRNA9*表達(dá)下調(diào)、HDACs及HATs表達(dá)失衡、組蛋白H3H4乙酰化水平下降。恢復(fù)miRNA9*的表達(dá)可引起HDAC下調(diào)，H3H4乙酰化水平增高。使用miRNA9*前體序列轉(zhuǎn)染W(wǎng)M細(xì)胞或用LBH589(HDAC抑制劑)處理WM細(xì)胞可以引起相似水平的自噬誘導(dǎo)［41］。因此miRNA9*很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)HDAC表達(dá)水平進(jìn)而改變組蛋白乙酰化水平影響腫瘤細(xì)胞中的自噬水平。但其調(diào)節(jié)過(guò)程中的具體機(jī)制及該病中其他miRNA水平的改變是否也有自噬調(diào)節(jié)作用仍有待于進(jìn)一步探究。

3.3.3 miR-31

miR-31在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用［42］。它與低氧反應(yīng)/HIF1α的激活密切相關(guān)，而低氧反應(yīng)及HIF1α是自噬誘導(dǎo)的重要啟動(dòng)因素之一。MiR-31可以通過(guò)與factor-inhibiting hypoxia-inducible factor(FIH)的3’-UTR結(jié)合抑制其活性，從而解除FIH對(duì)HIF1α(hypoxia-inducible factor 1α)的抑制作用［43］。Pavlides等［42］的研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中Caveolin-1缺失可以引起間質(zhì)細(xì)胞miR-31過(guò)表達(dá)，從而解除對(duì)HIF1α的抑制，最終引起間質(zhì)細(xì)胞中自噬的大量誘導(dǎo)。通過(guò)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中自噬的誘導(dǎo)，可以為腫瘤細(xì)胞(尤其是侵襲性腫瘤)提供能量，有助于腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。因此miR-31可以與酮類等代謝物質(zhì)一起作為腫瘤治療及預(yù)后的生物指標(biāo)。

4 總結(jié)

自噬影響腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的細(xì)節(jié)和機(jī)制是當(dāng)前生命科學(xué)界最感興趣的課題之一。自噬不僅可以調(diào)控腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展，而且也參與到腫瘤的化療耐藥［44］。盡管腫瘤中自噬的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展迅速，但仍有許多問(wèn)題有待深入探討。目前多數(shù)研究均著眼于表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)控自噬相關(guān)基因的表達(dá)，而自噬本身對(duì)某些腫瘤相關(guān)基因表達(dá)及其調(diào)控情況的影響則很少被人關(guān)注。對(duì)腫瘤中自噬的表觀遺傳學(xué)研究有望通過(guò)控制自噬的發(fā)生、進(jìn)展而影響腫瘤發(fā)生及預(yù)后，具有較大的研究?jī)r(jià)值。

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Progress of epigenetic study on autophagy in tumor

REN Lin-lin, FANG Jing-yuan(Gastro intestinal Division, Renji Hospital, School of Medicine Shanghai Jiao Tong University Shanghai Institute of Digestive Diseases, Shanghai 200001 , China)

FANG Jing-yuan E-mail：jingyuanfang@yahoo.com

Autophagy refers to a self-degradation process of eukaryotic organisms under metabolic stress. During this course, many undesired intracellular compositions are packaged by a bilayer structure known as autophagosome for lysosomal degradation. A growing body of evidence suggests that autophagy performs an extraordinarily vital function in the initiation and progression of tumors. More recent studies showed that the occurrence and development of autophagy in tumor also involves a variety of epigenetic modifications. This review aimed to elaborate the effect of epigenetic modifications on the autophagy in tumors.

Autophagy; Tumor; Epigenetics; DNA methylation

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.013

R730.2

A

1007-3639(2011)06-0484-05

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)(No：2010CB5293)；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助項(xiàng)目(No：30830055)；國(guó)家杰出青年科學(xué)基金(No:30625034)。

房靜遠(yuǎn) E-mail:jingyuanfang@yahoo.com

2011-03-18

2011-05-26）