阿司匹林用于糖尿病的循證和機制研究

劉文義，王莉麗（山東棗莊礦業集團棗莊醫院，棗莊市 277100）

阿司匹林在2型糖尿病防治中具有重要作用，多項臨床試驗證明阿司匹林可以有效預防包括卒中、心肌梗死在內的心腦血管事件。阿司匹林抗血栓形成的作用主要是通過抑制環氧酶，阻斷血小板血栓烷A2（TXA2）的生物合成進而抑制TXA2依賴的血小板聚集。現有研究[1]證明，阿司匹林可以增加正常人血小板上內皮型NO合酶（eNOS）的活性來增加NO的產生，從而發揮抗血小板聚集的作用。阿司匹林可以抑制環氧化酶-2（COX-2），減少人前列腺素E2（PGE2）的合成，還可以抑制多種炎癥因子，減輕胰島局部炎癥而發揮作用。

1 阿司匹林預防糖尿病患者血栓性事件的循證之路

阿司匹林的一級預防研究分別為內科醫師健康研究（Physicians’Health Study，PHS）、高血壓最佳治療研究（The Hypertension Optimal Treatment，HOT）、一級預防方案（The Primary Prevention Project，PPP）、女性健康研究（WHS）、糖尿病視網膜病變早期治療研究（ETDRS）、動脈粥樣硬化時間研究（J-PAD）等。這些研究證實了阿司匹林在預防血栓性事件發生或死亡上安全、有效，顯示了良好的降低心腦血管事件的效果和安全性。

PHS[2]是阿司匹林一級預防的里程碑研究，旨在確定小劑量阿司匹林能否減少心血管疾病的死亡率。在PHS中，阿司匹林組心肌梗死發生率顯著降低了44%；致死性和非致死性心肌梗死發生率均顯著下降，其中致死性心肌梗死的死亡率降低了66%（P＝0.007）；阿司匹林可使糖尿病患者首次心肌梗死相對危險降低61%。

ETDRS[3]研究是一個混合了一級預防和二級預防的大型隨機臨床對照研究，共納入3 711例1型、2型糖尿病患者，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林325 mg·d－1，隨訪5年。結果顯示，阿司匹林組心肌梗死危險顯著下降28%[相對危險度（RR）為0.72，95%可信區間（CI）為（0.55－0.95）]。

HOT[4]是一項大型隨機臨床對照研究，其評價了高血壓患者最佳降壓標準及阿司匹林對高血壓患者心腦血管事件預防的療效，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林75 mg·d－1，平均隨訪3.8年。結果顯示，阿司匹林使心血管事件危險降低15%（P＝0.03），心肌梗死危險降低36%（P＝0.002）。糖尿病亞組分析也得到了相似的結果。該試驗同時指出，收縮壓＜160 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的患者使用阿司匹林是安全的。

2003年，Diabetes Care發表了對1 031名糖尿病患者的PPP[5]，結果顯示服用小劑量阿司匹林可使糖尿病患者心血管事件危險降低10%。

WHS[6]是阿司匹林針對女性最大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。治療組口服阿司匹林100 mg，隔天1次，隨訪10年。結果顯示，阿司匹林使健康女性首次卒中發生率降低17%，其中缺血性卒中下降24%，短暫性腦缺血發作下降22%，而出血性卒中的風險未增加。其中，糖尿病亞組卒中發生率降低54%（P＝0.01），腦梗死發生率降低58%（P＝0.01）。對≥65歲老年女性的亞組分析結果顯示，阿司匹林使首次心腦血管事件危險降低26%，其中心肌梗死危險降低34%，缺血性卒中危險降低30%，均與安慰劑組有顯著性差異（P＜0.05）。

日本糖尿病患者J-PAD是第一項在亞洲人群中進行的大規模阿司匹林一級預防研究，共納入2 539例30～85歲無動脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者，同步進行降糖、調脂、降壓等治療，平均隨訪4.73年。結果顯示，小劑量阿司匹林（81～100 mg·d－1）可使2型糖尿病患者首次致死性心腦血管事件風險發生率降低90%[HR＝0.10，95%CI（0.01－0.79），P＝0.003 7]，使≥65歲的糖尿病患者亞組的主要終點事件發生率降低32%（P＝0.047）。

抗血小板治療預防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的隨機臨床試驗協作薈萃分析（ATC薈萃分析）[7]總結了287項阿司匹林二級預防的臨床試驗結果。薈萃分析顯示，小劑量阿司匹林使嚴重血管事件降低1/4，非致死性心肌梗死降低1/3，非致死性卒中降低1/4，血管性死亡降低1/6；阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～150 mg·d－1[1]。

國內研究[8]表明，短期使用阿司匹林獲益不大，長期堅持服用小劑量阿司匹林可以減少糖尿病患者冠心病事件的發生。小劑量阿司匹林（100 mg）在有心血管疾病危險因素的糖尿病患者中使用，與不用阿司匹林的對照組比較，1年內心血管事件發生情況差異無統計學意義（χ2＝0.84，P＞0.05）；隨訪3年后，2組比較有顯著性差異（χ2＝4.18，P＜0.05）；隨訪5年后，2組比較有顯著性差異（χ2＝5.33，P＜0.05）。

2 阿司匹林用于糖尿病的機制研究

2.1 阿司匹林對血小板的影響

影響糖尿病患者的預后和降低其生活質量的主要因素是血管并發癥，它是糖尿病患者致死致殘的最重要原因。目前研究[9]認為，血小板的高活性狀態是糖尿病血管病變的一個重要因素。血小板功能在糖尿病動脈粥樣硬化、急性心肌梗死等發生中有重要作用。血小板活化、黏附、聚集于血管內皮損傷部位，釋放生長因子，促進平滑肌增殖，導致動脈粥樣硬化，引起糖尿病大血管病變；血小板的高黏附、高聚集狀態造成微循環淤滯，導致組織缺氧，又可引起糖尿病的微血管病變[10]。因此，在2型糖尿病早期，有效的抗血小板活化治療對于預防糖尿病血管病變的發生、發展具有積極的臨床意義。在正常生理狀態下，血小板的活性受多種因素的調節，NO是其中重要的調節因子之一，它是由NO合酶（Nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸而來，具有調節血管張力、抑制血管平滑肌增殖、單核細胞黏附聚集、抗血小板聚集等作用。

有研究[11，12]表明，糖尿病患者血小板上eNOS活性明顯低于正常人，說明eNOS活性在糖尿病心血管并發癥的發生、發展中可能起著重要作用。研究[1]顯示，阿司匹林能通過激活正常人的血小板eNOS的活性，增加NO的合成，抑制血小板聚集，發揮對血管內皮的保護作用。

阿司匹林改善血小板eNOS功能的作用呈濃度依賴性，隨著阿司匹林濃度的增高，其作用越明顯。崔伯塔等[13]的試驗以2型糖尿病患者為研究對象，用不同濃度的阿司匹林（25、50、100 μmol·L－1）處理血小板后，檢測其 eNOS 的功能。25 μmol·L－1阿司匹林處理后，與對照組比較，有降低血小板聚集率、增加eNOS活性、提高環磷酸鳥苷（cGMP）含量的趨勢，但兩者無顯著性差異（P＞0.05）；而50 μmol·L－1的阿司匹林處理后，其血小板聚集率明顯降低，eNOS活性、cGMP含量明顯增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；100 μmol·L－1的阿司匹林處理后，其作用更加明顯（P＜0.01）。

2.2 阿司匹林對外周血白細胞誘導型NO合酶（iNOS）mRNA和胰島細胞iNOS表達的影響

iNOS的表達和NO的生成被認為是鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病發生過程中導致B細胞破壞的中心環節，NO可以通過多種途徑損傷B細胞。

李文通等[14]將STZ糖尿病大鼠給予腸溶阿司匹林灌胃，1個月后胰島iNOS陽性細胞及外周血白細胞iNOS mRNA陽性細胞表達率明顯降低（P＜0.05），血糖水平明顯下降（P＜0.05），血漿胰島素水平明顯升高。表明阿司匹林可以通過抑制iNOS的表達，降低血糖水平，減輕胰島B細胞的損傷。實驗中還發現，外周血白細胞iNOS mRNA與胰島B細胞iNOS表達的變化呈正相關。因此，臨床上可以通過檢測外周血白細胞iNOS mRNA的變化判斷胰島中iNOS的表達，推測胰島的炎癥反應。

2.3 阿司匹林對2型糖尿病患者炎癥因子的影響

2型糖尿病是一種炎癥疾病，被看作是一種低度炎癥反應和免疫性疾病。炎性標志物增高與2型糖尿病的發生、發展及各級血管意外的發生有非常重要的關系。在2型糖尿病的炎癥機制研究中涉及多種炎癥因子，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、Von Winllebrand因子、脂聯素、第Ⅷ因子、纖維蛋白原及C反應蛋白（CRP）等。Cai等[15]發現和報道了炎癥反應信號和肥胖發病及胰島素抵抗的關系，并論證了阿司匹林對肥胖型糖尿病患者或胰島素抵抗的治療作用機制，認為IKK-b蛋白是炎癥通道的中心蛋白，其被激活是肥胖、高脂肪飲食導致胰島素抵抗的根本原因。阿司匹林通過抑制IKK-b這個中心蛋白質而逆轉肥胖和高脂飲食導致的胰島素抵抗。

CRP是反映各種急慢性炎癥的急性時相蛋白。IL-6是一種多功能的細胞因子，可由B淋巴細胞、T淋巴細胞、單核細胞等多種細胞產生，在免疫和炎癥反應中發揮重要作用。2型糖尿病患者血清CRP水平增高與胰島素抵抗、胰島素敏感性降低及高血糖所致的高IL-6有關，可致血管內皮細胞損傷，血栓形成，促進早期動脈硬化發生[16]。增高的血清CRP水平可促進終末產物修飾血管壁蛋白，引起血管壁增厚和彈性下降，導致各級血管意外發生。王亮等[17]研究發現，2型糖尿病組與正常組比較，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平顯著升高（P＜0.05）；小劑量腸溶阿司匹林治療組治療16周后hs-CRP水平較治療前顯著降低（P＜0.05）。

TNF-α主要由激活的巨噬細胞分泌，通過直接作用于特殊受體產生其他介質，如IL-1、IL-6、前列腺素等，參與炎癥及免疫病理過程，TNF-α與胰島素抵抗的形成和2型糖尿病的發生存在一定的關系，還與血清胰島素水平及糖類、脂類代謝密切相關。Winkler等[18]測定了2型糖尿病患者、肥胖者及正常人的血清TNF-α免疫活性濃度及生物活性，發現肥胖者與2型糖尿病患者TNF-α濃度和生物活性均較正常人顯著升高。它與2型糖尿病的胰島素抵抗和B淋巴細胞功能缺陷的發生、發展有密切關系。TNF-α可通過誘導葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）基因的轉錄活性和抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而增加胰島素的抵抗。因此，如果抑制了炎癥因子TNF-α的釋放，便可能改變TNF-α細胞受體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗癥狀。孔凡華等[19]的研究表明，阿司匹林能有效降低2型糖尿病大鼠脂肪細胞TNF-α mRNA表達和血糖、血脂、血清胰島素的濃度，其作用機制可能是通過抑制炎癥因子釋放而改善了胰島素抵抗狀態。

蔣曉真等[20]將82例2型糖尿病患者分為2組，均給予常規降糖和降壓治療，試驗組患者加服阿司匹林100 mg·d－1，觀察1年。治療1年后，2組患者空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）均明顯下降（P＜0.01），試驗組FBG下降幅度明顯大于對照組（P＜0.01）；試驗組血清胰島素和胰島素抵抗指數也明顯下降（P＜0.01）；試驗組hs-CRP、IL-6和TNF-α下降幅度明顯大于對照組（P＜0.01）。表明阿司匹林能降低2型糖尿病患者的炎癥因子水平，改善患者的炎癥反應和胰島素抵抗。

2.4 阿司匹林對糖尿病腎病（DN）轉化生長因子-β1（TGF-β1）表達的影響

黃映紅等[21]的研究結果顯示，DN大鼠的尿微量白蛋白（M-Alb）、溶菌酶（lys）排出以及肌酐清除率（Ccr）較正常大鼠均明顯增加（P＜0.05），阿司匹林治療后，尿lys排出以及Ccr比未經治療的DN大鼠均明顯減少（P＜0.05），提示阿司匹林可使DN患者的Ccr降低，減輕DN早期腎小球高灌注、高濾過改變，其降低溶菌酶的作用可保護腎小管功能，延緩腎小球硬化進展。DN大鼠腎臟皮質內腎小球細胞因子TGF-β1免疫組化染色強度明顯高于正常組（P＜0.01），經阿司匹林治療6周后TGF-β1明顯下降。阿司匹林治療組病理和電鏡顯示，腎小球系膜區基質增生程度較DN未治療組明顯減輕，進一步證實阿司匹林對DN腎臟有保護作用。

3 合理應用阿司匹林

糖尿病患者血小板水平處于高度激活狀態，血管內皮損傷部位的前列環素2（PGI2）合成減少，血管對腎上腺素的敏感性增強，使糖尿病患者的血小板更易聚集。因此，抗血小板治療在糖尿病患者血栓性事件的防治中顯得尤為重要。大血管并發癥（血栓性疾病）是糖尿病患者的主要危害之一，伴有大血管病變的2型糖尿病患者體內血栓素的水平更高。除抗血小板聚集作用外，阿司匹林還可抑制炎性因子、過氧化物酶等，通過抗炎和抗氧化作用，起到抑制動脈粥樣硬化進展的作用。

基于上述循證醫學試驗及機制研究，阿司匹林在糖尿病患者中得到廣泛應用。《美國糖尿病聯合會（ADA）指南》（2008年）和《中國2型糖尿病防治指南》（2007年）進一步肯定了阿司匹林一級預防在糖尿病患者心腦血管事件防治中的重要地位。對于40歲以上、無禁忌證的糖尿病患者推薦使用阿司匹林；對于30～40歲合并任一心血管疾病危險因素的糖尿病患者，也推薦使用阿司匹林；推薦劑量為100（75～162）mg·d－1，長期使用。

阿司匹林的主要風險在于胃腸道出血，且呈劑量依賴性。正確應用阿司匹林可遵循以下3個原則[22]：首先，在用藥前充分評估抗血栓和出血的獲益/風險比，只有10年冠心病風險≥10%且無禁忌證的人群才考慮選用阿司匹林。其次，應選用精確腸溶制劑并在必要時加服胃黏膜保護藥或H2受體拮抗藥。精確腸溶片只能在堿性腸液（pH 6～7）中釋放并緩慢吸收，使血漿峰值水平時間延遲到60 min以上，可以減輕胃、十二指腸的刺激癥狀達60%以上。但對于急性期患者首劑阿司匹林推薦采用普通片劑，以迅速對血小板產生抑制作用。第三，避免藥物間的相互作用。如，阿司匹林與糖皮質激素合用可能使胃腸出血加劇，與堿性藥物（如碳酸氫鈉）合用可促進排泄而降低療效等。

阿司匹林的抗血小板作用在人群中的反應并不一致，在口服常規劑量阿司匹林的患者中，部分患者仍發生血栓栓塞事件，稱之為“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”。AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關。也可能與單核巨噬細胞合成前列腺素H2，以及環氧化酶-1的基因多態性或變異有關。李慧娟等[23]的研究發現，在服用常規劑量阿司匹林的2型糖尿病患者中，AR的發生率為5.8%，合并脂代謝異常的糖尿病患者易發生AR。

綜上所述，臨床應按照適應證正確應用藥物，同時還應加強療效和不良反應的監測。

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