臨床藥師參與卡馬西平致重癥型多形紅斑1例的臨床實踐

吝戰權，關欣，沈司京，李曉京，韓淑玲，王寬婷（.北京大學首鋼醫院藥劑科，北京市0044；.北京大學首鋼醫院風濕免疫科，北京市 0044）

卡馬西平可作為抗癲癇藥、神經科用藥以及精神科用藥，臨床使用廣泛。作為神經科用藥，卡馬西平對許多神經疾病有效，如可防止原發性三叉神經痛的突發作用，也可用于緩解各種病癥中出現的神經性疼痛。其不良反應多見，涉及全身多個組織和系統，尤以皮膚及其附件損害最為多見[1]。重癥型多形紅斑是其引起的嚴重不良反應之一，臨床發生率小于1/10 000。本院皮膚科曾收治該型病例1例，經規范治療，患者基本痊愈出院[2]。該病例以白塞病收治于本院風濕免疫科，后確診為卡馬西平引起的重癥型多形紅斑，進行治療11 d后病愈出院，現報道如下。

1 患者資料

患者，男，52歲，漢族，主因“發熱伴全身皮疹，雙眼紅3天”于2010年12月20日入院。患者2月前因慢性炎癥伴多發小膿腫形成（左側頂葉）行開顱手術，術后服用奧拉西坦、頭孢呋辛、鹽酸曲馬多、二十五味珊瑚丸（因不適服藥1 d）。近10天口服卡馬西平片，每次10 mg，每8 h 1次。3 d前無明顯誘因出現發熱，體溫最高達40℃，伴畏寒、寒戰，同時出現口腔黏膜大量皰疹，吞咽困難，伴雙眼紅，有大量膿性分泌物，隨后出現全身散在紅斑丘疹，逐漸增多，遍布顏面、頭皮、四肢、軀干，感疼痛，輕微瘙癢，尼氏征陰性，無關節肌肉疼痛。于門診眼科診為結膜炎，給予妥布霉素滴眼液、利巴韋林滴眼液點眼治療。起病以來，進食、睡眠差，二便正常。

入院查體：體溫38.5℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓150/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），顏面、軀干、四肢見大量紅斑、水皰，呈靶形損害，球結膜充血，口腔黏膜廣泛糜爛、結痂，伸舌居中，咽充血，雙肺呼吸音略粗，未聞及干、濕音，外陰可見黏膜糜爛結痂。

2 診療過程

患者入院首日請眼科、皮膚科會診，眼科診為雙眼結膜炎，皮膚科提示為重癥型多形紅斑，風濕免疫科提示白塞病不除外。查血常規：白細胞（WBC）7.1×109·L－1，中性粒細胞比率（NEC%）78.2%，尿、便常規陰性，凝血基本正常，血沉（ESR）27 mm·h－1，生化除尿酸（UA）452 mmol·L－1、C-反應蛋白（CRP）82.94 mg·L－1外，余正常。行注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀2.4 g，每日2次，聯合左氧氟沙星注射液0.3 g，每日2次，靜脈滴注抗感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，每日1次，靜脈滴注激素沖擊，水、電解質補充及其他對癥治療。

患者入院第3天，病情基本平穩，無新發皮疹。臨床藥師查房，在征得患者同意的情況下，對患者全身患病部位進行拍照，留取病況資料。經資料查閱，并與皮膚科專家論證，結合患者現病史及用藥歷史，在征求風濕免疫科主任意見下，同意診為高度懷疑卡馬西平引起重癥型多形紅斑。同時提請加強對患者可能感染細菌的培養，如皮膚黏膜分泌物培養和血培養，并強調臨床加強抗感染治療，防止疾病惡化。過敏原檢查結果已出，提示卡馬西平過敏，實驗室檢查已行病毒四項、熒光免疫及有關免疫抗體檢查，基本排除相關疾病。

患者入院第4天，臨床藥師查房，確認患者病情基本得到控制。期間患者訴近3日出現發作性呃逆。藥物治療改為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g，每日2次，聯合硫酸異帕米星注射液400 mg，每日1次，靜脈滴注抗感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量減為40 mg，每日1次，靜脈滴注治療。鹽酸異丙嗪注射液及鹽酸甲氧氯普胺注射液治療呃逆效果不佳，臨床藥師建議餐前口服多潘立酮片10 mg，每日3次，嚴密觀察患者情況。

患者入院第9天，病情明顯好轉。與入院第3天收集資料比對，患者面部、四肢、手、腳紅斑消褪，軀干部紅斑縮小，口腔及眼部癥狀明顯減輕。未再呃逆，建議多潘立酮片停服。對患者進行用藥教育，強調：第一，該患者為過敏體質，有腦部腫瘤手術史，今后行藥物治療時應注意過敏情況發生；第二，患者今后就診時，必須及時告知主管醫師卡馬西平致重癥型多形紅斑病史及相關處置史，提請醫師注意。入院第11天，患者一般狀況良好，激素改為甲潑尼龍片24 mg，每日1次，口服。患者要求回家，經用藥教育后，允許次日帶藥出院，4 d后門診皮膚科隨診。

3 討論

3.1 重癥型多形紅斑與誤診

重癥型多形紅斑，又稱Stevens-Johnson綜合征，亦稱惡性大皰性多形紅斑，其發生通常具有明顯的前驅癥狀，起病急驟、高熱，常廣泛分布于全身，除特征性的皮損外，急性期常有嚴重黏膜損害表現，見于口腔、外陰等，受累部位出現水皰、糜爛、潰瘍及出血，疼痛；眼部損害常典型，表現為結膜炎、角膜炎或潰瘍、鞏膜炎、虹膜炎甚至全眼球炎。該疾病的另一特點是往往具有特定的藥物促發因素，最常見的有磺胺類藥、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、別嘌醇和抗驚厥藥[3]。由于疾病的多樣性以及患者明顯的個體差異，初始癥狀可不典型，如未加注意或無相關經驗，容易誤診為其他出疹性疾病，如水痘、麻疹、手足口病[4]、流行性出血熱[5]、白塞病等[6]；一旦轉為重癥型，病情發展迅速且嚴重，若未進行正確處置，可發展成為中毒性表皮壞死松解癥，其死亡率為5%～15%[7]。因此，對疾病的早期診斷顯得十分重要。

本病例以可疑白塞病收治于風濕免疫科，入院前及入院后已有該疾病明顯的前驅癥狀，如前患者資料所述，經皮膚科會診，重癥型多形紅斑診斷明確。臨床藥師及時參與患者的診治過程，從患者的用藥史出發，結合現病史，與主要疾病診治人員研究、探討，最終達成一致意見，確定了疾病種類，明確了治療方向，取得了良好的治療效果。

3.2 卡馬西平致重癥型多形紅斑與基因多態性

隨著對疾病本質認識的不斷深入，人們發現，越來越多的疾病與免疫因素有關。其中，人類白細胞抗原系統（HLAs）在免疫系統中占有重要地位。HLAs基因位于人類染色體6p21.3，有128個功能性基因，是人類最復雜的遺傳多態系統[8]。重癥型多形紅斑往往為特定的藥物促發。目前認為，這些藥物產生嚴重不良反應與多個HLAs相關等位基因有關，包括：B*5801、DRB1*1501、B*1502、B8、A29、B12、DR7、B*5701[9]及 B44[8]等，而這些嚴重不良反應中有的就包括了重癥型多形紅斑。

卡馬西平的化學結構與三環類抗抑郁藥近似，是一種電壓依賴性的鈉通道阻滯藥，其藥效學與鈉通道的基因多態性有關，中樞血藥濃度和外周血藥濃度分別與藥物轉運體和藥物代謝酶的基因多態性有關，而其所致重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥則與HLA-B*1502高度相關（98.3%[8]），即卡馬西平致重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解患者，其基因型一定為HLA-B*1502，雖然并非所有基因型為HLA-B*1502的人群使用卡馬西平后一定出現這種反應（3%）。并且，這種高度相關性與代謝酶基因多態性無關，與卡馬西平引起的輕度斑丘疹（MPE）及藥物超敏綜合征（HSS）基因無關，因此可以用來預測卡馬西平引起的重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥[10]。值得注意的是，卡馬西平誘導的與HLA-B*1502基因相關的重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥只在亞洲人中表現，而在高加索人中無此現象，其僅與HLA-B44有弱相關[8]。因此，2007年12月12日，美國食品藥物管理局（FDA）發布信息，要求亞洲地區在首次卡馬西平治療前應進行HLA-B*1502等位基因檢測，檢測結果呈陽性的患者不宜使用卡馬西平。

3.3 控制感染對于重癥型多形紅斑治療的重要性

重癥型多形紅斑的預后很大程度上取決于繼發的二重感染，因此，在進行相關治療的基礎上，早期經驗性預防性的抗感染治療是必需的。控制感染必須堅持邊治療、邊培養的原則，并根據臨床治療效果及病原微生物培養結果進行抗菌藥物的調整。該病例由于發現、診斷比較及時，同時臨床藥師堅持進行重點藥學監護，對抗菌藥物的使用給予指導，并要求反復進行病原微生物培養，最終，抗菌藥物的調整與病原微生物培養同步進行，較好地控制了患者感染情況的發生，為疾病的預后打下了良好的基礎。

4 結語

本案例中，有比較明顯的臨床藥師參與過程。臨床藥師參與臨床實踐的意義體現為3點：其一，參與疾病診療活動。對于收治在專科的患者，其疾病的初始表現相對復雜，臨床上一時難以形成比較明確的診斷，尤其是當該疾病的臨床表現與專科疾病比較相似時，容易產生誤診。臨床藥師積極參與疾病的診療活動，可以在一定程度上對相關科室的診斷意見進行協調和統一，從而給疾病的治療贏取寶貴的時間。其二，提供藥學監護和用藥指導。臨床藥師的長處在于藥物的選擇和使用。通過對疾病和治療藥物的了解，結合臨床實際，臨床藥師可以及時發現在藥物治療過程中出現的一些問題，并及時進行指導和調整，這種指導和調整的過程可能對疾病的轉歸起十分重要的作用。其三，患者用藥教育。通過參與完整的臨床診治過程，臨床藥師可以對具體患者的用藥情況作匯總分析，提出針對性的患者用藥教育，并為其提供今后藥物治療的重要參考意見。總之，該案例中臨床藥師的成功參與，提示了臨床藥學與臨床醫學有機結合的可行性，為摸索臨床藥師直接參與臨床醫療活動的工作模式做了有益的嘗試。

[2] 楊秋亞，趙繼紅.卡馬西平致大皰性表皮壞死松解型藥疹2例[J].中國藥業，2005，14（4）：55.

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