醫用臭氧的臨床應用進展

高連寶 綜述，李樹華 審校

（天津市公安醫院麻醉科，天津 300050）

臭氧（O3）由3個氧原子組成，是一種強氧化劑，非常不穩定、難以儲存、易分解，比氧氣易溶于水。醫用臭氧是臭氧和氧氣的混合物。1988年，Verga將臭氧注入腰大肌及椎旁間隙治療腰腿痛，2002年又有報道其對肩關節損傷引起的頑固性疼痛及肩周炎等療效優于抗炎藥物。近年來臭氧應用于臨床取得了良好療效。本文就其生物特點和臨床應用作一綜述。

1 醫用臭氧的生物作用

1.1 生物效應 氧具有氧化和氧飽和雙重作用，對機體有重要意義：氧和葡萄糖發生氧化反應提供機體必需的能量；氧通過氧飽和作用生成的氧復合物是組成機體的重要成分。臭氧比氧氣的氧化性更強，水溶性更高，更易溶于血液和組織液，提供更充足的氧化作用和氧飽和作用。因此，氧化和氧飽和作用是臭氧生物學效應的基礎。

1.2 對紅細胞的影響 曾有文獻報道，從血漿中分離出的紅細胞，經過洗滌后加入生理溶液形成混懸液，再與臭氧接觸會發生細胞變形，出現嚴重的溶血反應。這一結果增加了人們對臭氧毒性的恐懼。但事實上，上述實驗中的溶血反應是由于紅細胞失去了血漿抗氧化物及白蛋白的保護作用所致[1]。適當濃度的臭氧作用于血液僅產生程度輕微又非常短暫的氧化應激反應，其能夠降低紅細胞脆性，減少紅細胞破裂率。但臭氧劑量過大也會對紅細胞造成破壞：當血中臭氧濃度由100g/L升高到200g/L時，溶血由0.5%增加到7%。故應禁止使用高濃度的臭氧。

1.3 對白細胞的影響 臭氧作用后產生的H2O2可自由進入白細胞，活化特異性蛋白激酶和基因表達。被激活的免疫細胞進入若干器官，在微環境內釋放出細胞因子，活化臨近細胞并逐漸增強免疫應答。臭氧還能夠刺激機體上調抗氧化物表達，這能夠糾正由病毒感染、腫瘤、慢性炎癥以及抗氧化物抑制所引起的內源性氧化物過剩狀態。Larini等[2]發現，臭氧作用后的Jurkat T淋巴細胞，其內抗氧化酶水平出現臭氧劑量依賴性升高。其中，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶水平在臭氧濃度為6g/L時開始上升，至12g/L時達到峰值，隨后逐漸下降；而SOD、GSH還原酶、GSH-PX水平在臭氧濃度為12g/L時開始進行性升高。這也提示所用臭氧的濃度非常關鍵，既要達到一定的閾值啟動細胞因子的級聯反應，又不能高到超過細胞內抗氧化系統能力。

1.4 對凝血系統的影響 H2O2或其他ROS可活化磷脂酶C、磷脂酶A2、環氧化酶、脂氧化酶和血栓合成酶，導致細胞內Ca2+水平逐漸升高，釋放前列腺素E2和血栓素A2，造成血小板不可逆性聚集。但如果預先使用枸椽酸鹽抗凝液耗竭血漿Ca2+，則臭氧作用后患者血小板自發凝集度、藥物誘發凝集度以及抗凝血酶III、部分凝血活酶激活時間、凝血酶原時間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原等指標與作用前變化無統計學差異，提示臭氧加強凝血的作用可能需要依賴血漿Ca2+存在[3]。

2 醫用臭氧的治療作用

臭氧具有強氧化性，將其應用于人體可導致外源性氧自由基增加，但同時也可誘導機體抗氧化酶表達。對機體產生的最終結果取決于臭氧的濃度：過低則迅速被體內強大的抗氧化系統所消化，無法達到觸發一系列生化反應進而產生治療作用的目的；過高則破壞體內抗氧化系統而表現出損傷作用。因此，臨床常用臭氧濃度為20～80g/L[4]。醫用臭氧的應用方式包括臭氧浴、外用臭氧水、直腸吹注、自體血液回輸治療、局部注射、椎間盤內和椎旁間隙注射等，可廣泛應用于許多臨床科室[5]。

2.1 在疼痛治療中的應用 自1988年Verga將臭氧注入腰大肌及椎旁間隙治療腰腿痛以來，局部應用臭氧治療疼痛性疾病已逐漸增多，推測其治療機制可能有[6]：（1）神經末梢通過釋放致痛物質如P物質、磷脂酶A2等產生疼痛，臭氧局部注射后可直接作用于上述神經末梢，刺激抑制性中間神經元釋放腦啡肽等物質從而達到鎮痛作用。（2）局部注射臭氧誘導抗氧化酶表達，清除過量的氧自由基，拮抗其致痛。（3）臭氧通過抗炎作用緩解疼痛。（4）恢復或增強了機體的天然修復能力。

雖然腰椎間盤突出癥和骨關節炎的各自病因不同，但兩者具有共同的發病背景：局部慢性氧化應激產生過量的ROS，釋放炎性細胞因子并激活環氧化物酶。理論上，治療這兩種疾病應該禁用氧化性極強的臭氧，因其可以生成大量的氧自由基。但Muto等[7]對1750例保守治療無效的腰椎間盤突出癥患者施行聯合椎間盤內和神經根周圍注射醫用臭氧治療，6個月緩解率達80%，18個月緩解率達75%。Gallucci等[8]將糖皮質激素、局部麻醉藥、臭氧混合后注入患者椎間盤及椎間孔內，以治療因急性腰椎間盤突出導致的根性坐骨神經痛，與使用糖皮質激素、局部麻醉混合液相比，6個月緩解率明顯提高（74%vs 47%）。李成利等[9]應用MRI導引穿刺，于髓核組織內、髓核突出物處、側隱窩神經根旁注入35～45g/L醫用O2～O3混合氣體。經3～6個月隨訪，總有效率達91.3%。

應用臭氧治療急慢性關節痛也顯示出良好的療效，疼痛迅速緩解，炎癥消失，關節活動度改善。任芹等[10]將臭氧與玻璃酸鈉進行比較，觀察兩者治療骨關節炎的療效，結果顯示治療后第2、第3個月關節疼痛緩解及功能恢復差異有統計學意義，臭氧治療效果優于玻璃酸鈉，未見明顯副作用。Moretti等還對頸肩痛的患者分別采用椎旁注射醫用臭氧和抗炎藥物（如可的松+利多卡因等）進行對比研究，發現醫用臭氧的療效優于抗炎藥，并由此認為醫用臭氧較抗炎藥物具有更加確切的抗炎、鎮痛作用。特別是醫用臭氧聚集在神經根管附近和硬膜囊前間隙內可以更加有效地緩解神經根受壓所致的疼痛。

2.2 急性和慢性細菌、病毒、真菌感染 臭氧治療各種急性和慢性細菌、病毒、真菌感染非常有效，因為其生成的ROS是一種天然藥物，能夠對抗包括對抗生素耐藥的各種病原微生物。而且，臭氧治療還能夠改善患者代謝和免疫功能，刺激合成多種生長因子，促進康復。聯合應用臭氧化自體血液回輸和局部臭氧水或臭氧油的治療方法，可以迅速改善膿腫、肛裂、瘺、褥瘡、癤、深部骨髓炎、外陰炎、壞死性筋膜炎、各種潰瘍等疾病的癥狀。沈慧敏等[11]應用臭氧治療細菌性陰道病，以甲硝唑栓為對照組，運用BV藍快速診斷試劑檢測陰道分泌物以判斷治療效果，治愈率為61.1%，有效率為80.6%，癥狀平均緩解時間3.72d，患者無不良事件發生，療效、副作用等與甲硝唑栓相比無統計學差異，表明臭氧治療細菌性陰道病安全有效。

2.3 缺血性疾病 臭氧化自體血液回輸入患者體內后，其中的LOPs同GSH、半胱氨酸、白蛋白和血紅蛋白（半胱氨酸殘基β93）等發生作用，生成S-亞硝基硫化物和S-亞硝基血紅蛋白，后者能夠在肢體末端發揮擴張血管等藥理作用。對于四肢缺血性疾病（如動脈粥樣硬化、糖尿病、Burger病）的患者，在Fontaine IIb期經臭氧治療效果最好，幾乎可以完全消除疼痛和跛行癥狀。Di Paolo等[12]報道體外血液氧化及臭氧化法用于下肢缺血性疾病患者取得了非常好的療效，其能夠有效控制疼痛、搔癢和下肢沉重的感覺，縮小皮損面積，緩解下肢壞死性潰瘍程度，避免在終末前期行截肢術。

2.4 牙科疾病 臭氧在治療口腔疾病中也大有用處[13]。用一種特殊的臭氧傳輸裝置治療原發性齒根齲病可避免產生對口腔和肺的毒性作用。先用硅脂帽將待治療的齲齒緊密罩住，再向其中噴射10～20s低濃度O2～O3混合氣（臭氧濃度4g/L），這樣就可以將臭氧局限于病變部位。還可以制成含臭氧的漱口水，用于治療妊娠性齦炎等口腔炎癥[14-15]。臭氧可殺滅牙齒表面的各種細菌，特別是乳酸桿菌，重建受損的牙齒表面，保護其不受細菌的進一步侵犯。

2.5 皮膚疾病 Valacchi等[16]研究發現皮膚與臭氧慢性接觸后，角質層中的抗氧化物質進行性減少，并導致皮膚深層組織細胞的級聯性變化，主要表現為增生、適應和炎性反應。適當的慢性接觸臭氧具有改善局部組織氧合，促進創面愈合的治療作用，但過度暴露就會像某些毒性或放射性物質一樣產生損害作用。常用的臭氧接觸方法有兩種：準全身性暴露于含臭氧的恒溫箱內，主要用于治療四肢慢性缺血性疾病患者；局部涂抹臭氧化油，主要用于各種類型的皮膚感染，包括糖尿病潰瘍、燒傷、創傷或手術創面、膿腫及放射治療后皮膚反應等。鞏杰等[17]對復發性生殖器皰疹患者聯合應用臭氧自體血液回輸法和直腸注氣法治療，與對照組口服阿昔洛韋片相比，患者機體免疫功能增強，6個月、12個月復發控制率明顯提高，而僅有輕微疲乏等副作用且很快消失，臨床效果滿意。

3 醫用臭氧的臨床應用展望

臭氧除具有治療作用外還具有細胞毒性，這種雙重作用導致醫用臭氧的應用存在爭議。臭氧的濃度難以精確調控使其療效不穩定，基礎研究和循證醫學研究不足也是引起爭議的重要原因。1980年德國醫學界為此組織了 644位專家對5579238例次醫用臭氧治療進行了回顧性分析，發現其中40例出現過敏反應等副作用，發生率為7/ 10萬，未發現致殘、死亡報道。表明醫用臭氧用于臨床是一種比較安全的治療手段。一般認為，醫用臭氧高濃度（30～70mg/L）時可導致組織結構破壞，中等濃度（20～30mg/L）時主要發揮調節作用，低濃度（＜20mg/L）時主要發揮增加氧供的作用[18]。目前已經揭示臭氧的毒性/治療雙重作用，并認識到合適濃度的臭氧可以謹慎地用于臨床醫學治療，其應用前景仍然非常廣闊。

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