乳腺癌三級預防的研究進展

董 超,徐正豐 (長江大學荊州臨床醫學院荊州市中心醫院乳腺科,湖北荊州434020)

乳腺癌是人類常見的一種惡性腫瘤,發病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。各國因地理環境、生活習慣的不同,乳腺癌的發病率有很大差異。在北美、西歐等發達國家,女性乳腺癌的發病率居女性惡性腫瘤發病率的首位。21世紀以來,乳腺癌的發病率在全世界各國均呈上升趨勢,每年約以2%的速度遞增,全世界每年約有120萬婦女發生乳腺癌,有50萬婦女死于乳腺癌。因此,做好乳腺癌的預防工作刻不容緩。現僅就乳腺癌三級預防的研究進展作一簡要綜述。

1 乳腺癌的一級預防

乳腺癌的一級預防即病因學預防,是指對一般人群消除或降低致癌因素,促進健康,防患于未然的預防措施。

1.1 易感基因

乳腺癌已被證明是可以遺傳的腫瘤,具有一定的家族遺傳傾向。遺傳傾向乳腺癌的發生則主要由遺傳易感基因所構成的遺傳背景決定。BRCA1和BRCA2基因是已經證實的乳腺癌遺傳易感基因,與遺傳性乳腺癌密切相關[1]。CYP19基因編碼的芳香化酶是雌激素生物合成的必需功能酶,其作為乳腺癌雌激素來源的功能酶。研究表明,CYP19多態性與乳腺癌易感性密切相關[2]。薈萃分析表明,維生素D受體基因Fok1能夠多態性上調乳腺癌易感性,尤其是歐洲人群[3]。GADD45A基因多態性與散發性乳腺癌易感性有關[4]。由德國12所大學研究人員參加的德國家族性乳腺癌和卵巢癌研究組織對1100個有家族病史的家庭進行了基因組相關性研究,發現可導致乳腺癌和卵巢癌的新易感基因—RAD51C基因[5]。

1.2 化學藥物預防

1.2.1 選擇性雌激素受體調控劑 (SERM) ①三苯乙烯類:該類化合物以他莫昔芬為代表?；诖笠幠ｋS機臨床研究結果,2000年美國FDA批準三苯氧胺 (Tamoxifen,TAM)作為乳腺癌化學預防用藥。2005年11月NSABP的研究人員報道了BCPT的最新結果,經過7年的追蹤隨訪,接受TAM的婦女乳腺癌的發生率相對恒定,且停藥2年內其發生率也不會發生改變[6]。這一類化合物還有托瑞米芬、艾多昔芬、米普昔芬和屈洛昔芬等,它們與他莫昔芬的作用相似。②苯并噻吩類:該類化合物以雷洛昔芬為代表,是第二代SERM。雷洛昔芬對雌激素作用的組織有選擇性的激動或拮抗活性。它是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝的激動劑,但對下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。雷洛昔芬、阿佐昔芬、拉索昔芬等新一代的SERM將來可能在乳腺癌的藥物預防上占主導地位[7]。

1.2.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶可以催化雄激素向雌激素的轉化,在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用。芳香化酶抑制劑主要通過抑制或滅活芳香化酶,切斷雌激素的生物合成,從而阻斷雌激素對乳腺癌的細胞增殖作用以預防乳腺癌的發生。目前以第3代芳香化酶抑制劑對酶的選擇性強、降低雌激素水平明顯、療效顯著、生物利用度高、不良反應小、患者耐受性和依從性好。代表藥物有:來曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

1.2.3 COX-2抑制劑 乳腺癌的發生與COX-2上調有關。研究發現,長期服用吲哚美辛的婦女乳腺癌發病率明顯低于相同年齡對照組[8]。

1.2.4 維生素類 維生素D及維生素D類似物有抗腫瘤作用,它能抑制腫瘤細胞增殖,促進其調亡,以及抑制血管生成[9]。研究表明高水平的維生素D的攝入能夠顯著降低女性患有乳腺癌的風險[10]。攝入充足的維生素E和維生素B同樣能夠預防乳腺癌的發生[11]。

1.3 合理飲食

流行病學和動物實驗資料表明高脂飲食與乳腺癌的發病有關。Martin等[12]研究表明,脂肪及碳水化合物攝取量與雌激素受體陽性乳腺癌的發生有關。超重、肥胖增加了女性乳腺癌的患病風險[13]。目前認為這種聯系機制與游離雌激素水平有關。多吃新鮮蔬菜、水果能夠降低乳腺癌的患病風險。大量研究表面吸煙、飲酒均會增加乳腺癌的患病風險。因此要使飲食結構合理化,養成良好的生活習慣。

1.4 乳腺癌家族史或乳腺疾病史

乳腺癌患者的一級親屬與普通人群相比,患乳腺癌的危險性增加2～3倍。發病年齡越輕,親屬中患乳腺癌的危險性越大。有資料表明,一側患乳腺癌,另一側患乳腺癌的危險性增加5倍以上。乳腺纖維腺瘤與乳腺癌的發生無關,乳腺囊性增生癥患者發生乳腺癌的危險性增加2～3倍,尤其是導管上皮非典型增生患者,其與乳腺癌的發生密切相關。

1.5 月經與婚育狀況

月經初潮早,絕經晚,體內雌激素負荷增加,增加了患乳腺癌的風險。一般認為,月經初潮年齡≤12歲,絕經年齡≥50歲,行經時間長;初產年齡＞35歲,未生育或雖生育但未哺乳者,發生乳腺癌的相對危險性增加。此外,人工流產也是乳腺癌的易感因素。

1.6 內、外源性激素

在絕經后乳腺癌婦女的血清中檢測內源性雌激素水平較正常平均值高15%,可見內源性雌激素與絕經后乳腺癌的發生有關。長期口服避孕藥及類雌激素藥物等外源性激素,能夠導致內分泌紊亂,增加患乳腺癌的風險。

此外,環境因素如殺蟲劑 (有機氯農藥)、苯并芘、電離輻射等均亦增加患乳腺癌的風險。

2 乳腺癌的二級預防

乳腺癌的二級預防即發病學預防,是指對特定高風險人群篩檢癌前病變或早期腫瘤病例,從而進行早期發現、早期預防和早期治療。

2.1 自我檢查

乳腺癌的自我檢查一般在月經退潮后1周為宜,包括鏡前視診及觸診。站于鏡前,脫去外衣,雙手叉腰,觀察雙側乳房大小是否對稱,乳頭是否等高、有無內陷及溢液及糜爛,乳房皮膚有無紅腫、糜爛、桔皮征、酒窩征。可平臥于床上,墊高肩部,按照乳房外上、外下、內上、內下、乳頭、乳暈及腋窩的順序,用對側指腹輕壓乳房觸診。若發現乳腺癌的早期信號如無痛性腫塊、乳頭血性溢液、乳頭脫屑糜爛、桔皮征及酒窩征、腋窩淋巴結腫大等,應及時到醫院進行臨床檢查。經常做乳腺自我檢查的婦女發現的乳腺癌病期常較早,淋巴結轉移少。該方法簡單、經濟、無創,應大力推廣用于乳腺癌的普查。

2.2 臨床體格檢查

35歲以上女性,建議每6～12月到醫院經乳腺專科醫師或有經驗的外科醫師進行臨床視診和觸診,多能發現前述乳腺癌的早期信號,對乳腺癌作出初步診斷。

2.3 物理學檢查

2.3.1 近紅外線掃描 通過腫塊的灰階度與周圍正常腺體、乳暈、乳頭區對照;乳房內血管影的走形、分布和數量;可疑病灶區與血管影間的關系三方面來進行診斷。灰階度越低、血管增多、增粗、彎曲、中斷等都是惡性腫瘤的表現。此項檢查安全、簡便、快速、無創傷、對人體無害、可重復性,非常適用于開展婦女乳腺癌的普查工作,對早期乳腺癌的檢出有獨到之處,是一種有價值的乳腺疾病診斷途徑。近紅外光常能發現臨床不易查出的、直徑在1cm以下的早期癌。據統計,對乳腺癌的診斷率在77%～93%。

2.3.2 超聲 隨著超聲技術的飛躍發展,超聲檢查已廣泛用于乳腺癌的診斷與鑒別診斷,對于乳腺腫塊的囊、實性的鑒別,超聲檢查具有其他檢查不可取代的優勢。乳腺癌腫塊在超聲上多表現為形態不規則,呈蟹足狀,邊界不清,無包膜,邊緣回聲增強,內部回聲不均質,后方回聲衰減的低回聲光團。彩色多普勒血流顯像能夠顯示乳腺低回聲光團的血流信號強弱,對鑒別乳腺良、惡性腫瘤具有很大價值。

2.3.3 X線檢查 干板攝影術投射范圍廣,其獨特的邊緣效應使圖像分辨率高,偽影少,更清晰,但其投射劑量大、操作復雜。鉬靶攝影術投射劑量小,操作簡便,圖像分辨率和清晰度高,極大的提高了早期乳腺癌的診斷率。乳腺癌的鉬靶X線表現如下:①直接征象:腫塊影、鈣化,多表現為小于臨床的高密度腫塊,有毛刺,細小沙礫樣鈣化。②間接征象:惡性透明暈、乳頭內陷、血管異常、導管中斷、慧尾征、厚皮征等。2010年版NCCN指南推薦≥40歲的婦女每年進行乳腺X線攝像,其對乳腺癌診斷的總靈敏度為75%。

2.3.4 CT與MRI CT檢查對乳腺癌的診斷有一定的臨床意義。多層螺旋CT檢查乳腺癌最直接征象是腫塊影,多為形態不規則、密度不均勻腫塊,同時伴有毛刺征、鈣化灶、皮膚增厚等征象,臨床較少用于乳腺癌的診斷。MRI掃描能清楚的顯示腫塊、結節的分葉、毛刺、瘤周結構,腫瘤內部結構。MRI靈敏度高,軟組織顯像清晰,國內用MRI對經鉬靶和超聲診斷的可疑病灶進一步檢查,可發現隱匿病灶和早期乳腺癌。但M RI檢查時間長,費用高,對鈣化灶不敏感,不宜用于普查。

2.4 病理學檢查

物理學檢查只能對乳腺腫瘤進行定位檢查,定性檢查有耐于細胞學和組織學水平的病理檢查。

2.4.1 細胞學涂片檢查 乳頭溢液是乳腺疾病三大癥狀之一,乳腺癌常可見到乳頭血性溢液,對溢液進行細胞學涂片檢查,對于鑒別乳腺導管擴張癥、導管內乳頭狀瘤病及乳腺癌有重要意義。

2.4.2 針吸細胞學檢查 是國內外診斷乳腺腫塊最常用的檢查方法之一。此法簡便、易行、經濟、準確、可重復、易接受,能夠鑒別腫瘤囊、實性,但對于分化高的腫瘤易呈假陰性,需要診斷醫師經驗豐富。細胞學診斷缺乏法律依據,限制了其應用,現已逐步被組織學活檢所取代。

2.4.3 活組織檢查 診斷乳腺癌的 “金標準”就是活組織檢查。檢查方法包括:切除活檢和切取活檢。臨床應用較多的是乳腺腫塊空芯針穿刺活檢,可結合超聲引導或X線攝片、電腦計算立體定位,提高取材和診斷的精準性。此外,對于乳頭溢液患者,經乳腺導管內窺鏡系統可進行取材活檢,明確診斷。

2.4.4 生物標志蛋白 墨西哥科學家加布里埃爾·普利多·塞胡多發明了一種通過化驗人體血液中“生物標志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術,該技術比X線等傳統檢測手段能更早地發現乳腺早期癌變。通過化驗人體血液中 “生物標志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術比X-Ray等傳統檢測手段更早的發現乳腺早期癌變。實驗證明通過檢測血液中兩種雌激素依賴蛋白 (生物標志蛋白)含量水平,并繪制出動態曲線,可及早作出診斷。

3 乳腺癌的三級預防

乳腺癌的三級預防即康復學預防,是對現患腫瘤病人防止復發,減少其并發癥,防止致殘,提高生存率和康復率,以及減輕由腫瘤引起的疼痛等措施。由于國內發現的乳腺癌多屬中晚期,大多數做了根治性手術,因此預防癌癥的復發和轉移任務很重。除了化療、放療外,還采用了一級預防中的化學預防藥品、卵巢切除、對側健康乳腺切除等工作。預防性治療決定之前需慎重考慮患乳腺癌的危險評估、可能的獲益和藥物副作用。應重視乳腺癌手術的生理和心理創傷,在保證治療效果的基礎上使手術方式日趨微創。應加強術后心理輔導,減輕病人軀體和精神兩方面的痛苦。

隨著人們對乳腺癌病因的認識加深、診斷技術的進步、手術及放化療方式的改進、社會文明程度的提高,乳腺癌三級預防體系日趨完善,使得乳腺癌的早期診斷率、遠期生存率大大提高,極大的改善了患者的生活質量。做好乳腺癌三級預防體系,還需要:①積累科研資料,探索發病因素。②規范及改進普查技術,提高普查質量,提高早期診斷水平。③規范乳腺癌綜合診療常規,提高治愈率。④嚴格術后隨訪,及時發現、治療復發與轉移。⑤加強術后心理輔導,改善生活質量。

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