高強(qiáng)度聚焦超聲治療惡性實(shí)體腫瘤

李勁松

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）是近年來(lái)興起的一種非侵入性治療惡性實(shí)體瘤的新技術(shù)，較傳統(tǒng)療法具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)。十余年的基礎(chǔ)及臨床研究表明，對(duì)控制局部腫瘤的生長(zhǎng)及改善患者生活質(zhì)量具有積極的意義，并為接受進(jìn)一步治療提供時(shí)機(jī)。徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科自2005年02月～2009年12月用HIFU治療對(duì)放化療不敏感或暫抗拒傳統(tǒng)腫瘤治療手段的118例中、晚期腹、盆腔惡性實(shí)體腫瘤患者，取得明顯效果，現(xiàn)將隨訪結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均經(jīng)臨床、病理、細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)志物和(或)影像學(xué)等確診；②無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能及精神等異常，能夠配合治療；③預(yù)計(jì)生存期1個(gè)月以上；④治療區(qū)皮膚完整，腫瘤表層組織無(wú)破潰；⑤腫塊位于腹腔、盆腔，腫塊呈實(shí)性，估計(jì)重要器官的殘留正常組織能夠維護(hù)生命；⑥超聲入射通路上無(wú)含氣組織和骨骼阻擋，超聲顯影良好。本組118病例，均為我院2005年02月～2009年12月間收治的腹、盆腔惡性腫瘤患者，男性77例，女性41例，年齡14～86歲，平均64歲。包括實(shí)質(zhì)與空腔臟器腫瘤。實(shí)質(zhì)臟器98例：胰腺癌19例，腹腔惡性腫瘤（胃平滑肌肉瘤、畸胎瘤、神經(jīng)纖維瘤、腸系膜多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤等）術(shù)后復(fù)發(fā)10例，后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌12例，前列腺癌5例，卵巢癌術(shù)后盆腔轉(zhuǎn)移2例，直癌術(shù)后復(fù)發(fā)7例，腎上腺腫瘤2例，腎癌1例，肝癌33例，胃癌7例?？涨慌K器20例：膀胱癌15例，直腸癌5例。按TNM分期，III期39例，IV期79例。腫瘤直徑1.0～20.0cm，皮下深度0.5～15cm，瘤灶個(gè)數(shù)1～6個(gè)/例。KPS最低分為30分6例，40～60分30例，60～80分63例，80分及以上19例。

1.2 應(yīng)用設(shè)備及主要參數(shù)

HIFU設(shè)備為北京源德醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的FEPBYO1型高能聚焦超聲腫瘤治療機(jī)（國(guó)藥管械（準(zhǔn)）字2000第323004號(hào)），輸入電功率0.5～1.0kw，有效治療深度2～15cm，治療介質(zhì)為脫氣自來(lái)水，實(shí)測(cè)焦點(diǎn)3mm×3mm×8mm，效應(yīng)焦點(diǎn)6mm×6mm×10mm，應(yīng)用點(diǎn)累積形成治療陣。治療主要參數(shù)：發(fā)射時(shí)間（t1）0.1～0.2s；間歇時(shí)間（t2）0.2～0.4s，t2/t1=2/1；每點(diǎn)治療共發(fā)射總次數(shù)50～80次；步距、行距及層距分別為5mm、5mm及8mm。治療參數(shù)可根據(jù)惡性腫瘤的部位、深度、聲衰減系數(shù)和治療過(guò)程中患者反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。實(shí)際治療中治療點(diǎn)的劃分和焦點(diǎn)的位移在自控狀態(tài)下由計(jì)算機(jī)控制執(zhí)行。

1.3 治療方法

腹部惡性腫瘤多采用仰臥位、側(cè)臥位或俯臥，盆腔腫瘤多采用坐位治療。因HIFU療效與發(fā)射功率、單點(diǎn)發(fā)射次數(shù)有關(guān)，在保證治療安全的前提下，盡可能提高治療功率和發(fā)射次數(shù)。治療中要求患者配合在發(fā)射間歇期呼吸，發(fā)射時(shí)暫停呼吸，盡量減少呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)治療的影響。密切監(jiān)測(cè)治療部位的變化，隨時(shí)調(diào)整治療參數(shù)，確保治療的準(zhǔn)確性。對(duì)于＜3～4cm的病灶盡可能一次性完成治療，較大病灶需要分次治療時(shí)，銜接面要有重疊，不可遺漏。

HIFU治療是一種針對(duì)實(shí)體惡性腫瘤的局部治療方法，故無(wú)法準(zhǔn)確地對(duì)惡性腫瘤周圍游離惡性腫瘤細(xì)胞或已轉(zhuǎn)移的亞臨床灶進(jìn)行治療，因此仍需堅(jiān)持腫瘤的綜合治療原則，本組部分病例在病情許可及患者愿意配合的情況下，同步或序貫：(1)2000～3000cGy放射治療。(2)半量靜脈化療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

以臨床受益率為主要觀察指標(biāo)，即疼痛程度減輕≥50%并持續(xù)4周以上；止痛藥用量減少≥50%持續(xù)4周以上；體力狀況改善≥20分持續(xù)4周以上；體重增加≥7%。有效：至少其中1項(xiàng)超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)，且其他項(xiàng)穩(wěn)定。無(wú)效：4項(xiàng)均小于上述標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定：上述各項(xiàng)無(wú)變化。生存期超過(guò)3個(gè)月以上的患者根據(jù)美國(guó)癌癥研究所(NCI)制定的實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，通過(guò)影像學(xué)檢查可測(cè)量病灶大小計(jì)算完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)率和近期有效率=(CR+PR)%。

2 結(jié)果

2.1 臨床受益率評(píng)價(jià)

治療4周后給予臨床評(píng)價(jià)，疼痛緩解率為85.0%(33/39)，鎮(zhèn)痛用藥減少例數(shù)69.2%(27/39)，體力改善68.6%(81/118)，體重增加52.5%(62/118)，臨床受益率為77.1%(91/118)。

2.2 臨床近期療效

治療后生存期超過(guò)3個(gè)月以上患者隨訪107例，臨床療效的評(píng)價(jià)：CR0例、PR37例、SD47例、PD23例、近期有效率為31.4%(37/107)。不同病種近期有效率有明顯差異。

2.3 主要并發(fā)癥

82例（69.5%）在治療過(guò)程中出現(xiàn)可耐受的腰背部疼痛或上腹不適，調(diào)整劑量或停止治療后消失；10例（8.5%）有局部皮膚損傷，皮膚紅、痛7例，冷敷后均很快消失，皮膚出現(xiàn)水泡3例，經(jīng)治療后均于1周內(nèi)消退；發(fā)熱7例（5.9%），＜38.5℃，對(duì)癥處理1～3天后恢復(fù)正常；1例胰頭癌患者，在治療5次后，出現(xiàn)嚴(yán)重阻塞性黃疸，結(jié)合臨床和CT所見(jiàn)，推測(cè)治療后壞死的腫瘤組織纖維化壓迫膽總管所致；未見(jiàn)腸穿孔、胰腺炎或出血等不良反應(yīng)。

3 討論

HIFU消融病灶主要是通過(guò)熱效應(yīng)以及空化效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，機(jī)械效應(yīng)以及聲化學(xué)效應(yīng)等非熱機(jī)制也參與腫瘤的滅活過(guò)程。與傳統(tǒng)的熱療不同，HIFU能在幾秒鐘內(nèi)使靶組織溫度迅速升高至65℃以上，導(dǎo)致蛋白變性，使靶組織發(fā)生不可逆凝固性壞死。HIFU對(duì)病灶內(nèi)微血管也具有破壞作用，從而阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使腫瘤組織出現(xiàn)缺血性壞死。Liu等[1]發(fā)現(xiàn)即使低功率短時(shí)間HIFU治療，也能發(fā)揮非熱效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生的目的，對(duì)延緩局部腫瘤組織生長(zhǎng)有一定的作用。同時(shí)，HIFU可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫功能并對(duì)腫瘤的放化療具有增強(qiáng)作用[2-3]。靶區(qū)溫度達(dá)到65℃以上是臨床療效的主要判定指標(biāo)。但深部組織即時(shí)無(wú)創(chuàng)測(cè)溫技術(shù)尚未在臨床開(kāi)展，如何界定靶區(qū)組織的溫度，預(yù)測(cè)治療效果成為限制HIFU臨床應(yīng)用的瓶頸之一[4]。

HIFU治療腫瘤，除非患者明確拒絕或已不能耐受其他治療，應(yīng)遵循綜合治療的原則，如配合小劑量放療和化療。結(jié)合小劑量放療的目的是借助放療殺滅惡性腫瘤表層富氧細(xì)胞和惡性腫瘤周圍游離惡性腫瘤細(xì)胞。由于熱療增加放療敏感效應(yīng)，故放療量可以大幅度降低，既維護(hù)放療效果又使放療毒副作用降低。熱療結(jié)合小劑量化療的目的是借助化療殺滅或抑制已轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤細(xì)胞或亞臨床灶，可選擇介入途徑發(fā)揮局部給藥優(yōu)勢(shì)或全身靜脈給藥。

常用的實(shí)體瘤治療評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，是以體檢及影像學(xué)上的腫瘤大小變化為依據(jù)。而HIFU是高溫組織凝固性治療，即時(shí)引起的多是腫瘤組織密度與代謝活性的變化。目前多數(shù)采用的是聯(lián)合癥狀體征、腫瘤標(biāo)記物及MRI的變化，進(jìn)行綜合判斷。當(dāng)然，經(jīng)濟(jì)條件允許，PET-CT檢查應(yīng)是較理想的療效評(píng)判依據(jù)。這也可能是本研究近期有效率為31.4%(37/107)稍低的原因之一。多位學(xué)者曾經(jīng)報(bào)道[5-7]實(shí)質(zhì)臟器腫瘤熱療后，即使癌細(xì)胞全部壞死，由于瘤內(nèi)血管也發(fā)生壞死和血栓，壞死組織無(wú)法吸收，而且絕大多數(shù)瘤體無(wú)脫落通道，瘤體不會(huì)消失。

本組患者HIFU治療中、治療后的安全性研究顯示，治療中、治療后患者生命體征穩(wěn)定，主要器官功能基本正常，局部瘤灶無(wú)破裂或出血，無(wú)黃疸或膽汁漏溢，未發(fā)現(xiàn)瘤灶鄰近臟器或血管損傷，說(shuō)明HIFU體外治療惡性實(shí)體腫瘤是安全的。本研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲治療腹、盆腔惡性實(shí)體腫瘤可獲得較高的臨床受益率77.1%(91/118)，部分腫瘤患者的疾病進(jìn)程明顯得到控制，生活質(zhì)量亦顯著提高，并能為聯(lián)合放療或化療創(chuàng)造條件，不良反應(yīng)小，且絕大多數(shù)為輕度，對(duì)癥治療后恢復(fù)較快，顯示出較好的耐受性，其治療價(jià)值日益凸顯。需強(qiáng)調(diào)，輔助有效的全身性治療是提高局部性HIFU治療的重要條件，HIFU作為一種局部治療手段，如何加入晚期腹盆腔惡性腫瘤的綜合治療模式將是進(jìn)一步研究的方向。另也誠(chéng)如Speyer[8-9]所言，盡管體外HIFU在中國(guó)得到了廣泛的應(yīng)用和迅速的發(fā)展，取得了一定的臨床效果，但對(duì)于治療計(jì)劃、監(jiān)控及療效的評(píng)估等仍然處于探索階段，定量分析仍有待深入的研究。

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