均勻設計法優選蒼術油滴丸的制備工藝

趙 穎，宋 丹，鄭一敏，胥秀英，傅善權

（1.重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶 400054； 2.重慶市藥品技術評審認證中心，重慶 400014）

蒼術為菊科植物茅蒼術 Atractylodes lancea（Thunb.）DC.或北蒼術A.chinensis（DC.）Koidz的干燥根莖，性溫，味辛、苦，歸脾、胃、肝經，功效燥濕健脾，祛風散寒，主治脘腹脹滿、泄瀉、水腫、風濕痹痛、風寒感冒、雀目夜盲等癥。現代藥理學研究表明，蒼術有抗菌抗病毒作用[1]、保肝作用[2]、促進成骨樣細胞增殖[3]、鎮痛鎮靜作用等，其有效成分主要為揮發油，臨床療效確切。本課題組在前期研究中，以茅蒼術為原料，通過超臨界流體萃取，得到蒼術超臨界CO2萃取物，并對萃取物進行氣相色譜－質譜（GC－MS）分析[4]，確定了各成分相對含量。中藥滴丸劑是近年來發展較快的新型固體劑型，釋藥速度快，可增加藥物的穩定性，減少刺激性，提高生物利用度，同時還有操作簡便、工序少、周期短、成本低等優點。筆者進行了蒼術油滴丸的制備工藝研究，為蒼術資源的更深層次開發利用和新制劑的研究提供依據。

1 儀器與材料

DW－1型滴丸機（江蘇泰州市制藥機械二廠）；水浴鍋；AUW－220D型電子天平（日本島津）；游標卡尺；PJ－3型片劑四用測試儀（天津市國銘醫藥設備有限公司）。蒼術揮發油（超臨界CO2萃取）；聚乙二醇6000（PEG 6000）、聚乙二醇4000（PEG 4000），液體石蠟，二甲基硅油均為藥用級。

2 方法與結果

2.1 制備方法

采用熔融法進行制備。按試驗方案稱取計算量基質，水浴熔融后，與計算量藥物攪拌均勻，迅速轉移至滴丸機的貯液器中；貯液器夾套用各試驗相應料液溫度的恒溫油浴保溫。固定其他因素，冷卻液液體石蠟（相對密度0.835～0.855），冷卻柱長1.0m，冷卻劑溫度10～15℃，滴速30粒/min，按表1所示試驗條件滴制；滴制完成后，取出滴丸，瀝干，吸除表面冷卻劑，裝瓶密閉，備用。

2.2 評價指標和評分標準

從各號試驗樣品中，隨機抽取20粒，并測量各粒滴丸的最長徑 L和最短徑 S，用公式Y=（S/L）計算，作為圓整度的測評值。從各號試驗樣品中，隨機抽取20粒，稱取20粒總重、各粒丸重，計算平均丸重、標準差及 RSD，取 RSD值作為丸重差異的測評值。按2005年版《中國藥典（一部）》附錄ⅫA方法測定溶散時限。圓整度（Y1）：各號試驗按公式Y=Yi×100進行計算。丸重差異（Y2）：各號試驗按公式Y=102.29－Y進行計算。溶散時限（Y3）：各號試驗按公式Y=102.6－Yi進行計算。圓整度（Y1）作為外觀評價指標單獨記分，Y2和 Y3指標的權重系數定為5∶5，得到綜合評分S。

2.3 試驗設計

待考察因素和水平用均勻設計表U6（64）進行試驗安排。見表1。

表1 均勻試驗設計表

2.4 數據分析

以丸重差異、溶散時限和圓整度作為評價指標的評分結果見表2。將所得結果輸入計算機，數據用DPS數據處理系統對綜合評分及圓整度結果進行分析，結果見表3。從表3中可看出，Y1和 S的方程均為P＜0.05，方程均有顯著性意義。綜合Y1和 S兩項指標進行分析，可得到蒼術油滴丸的制備工藝最優條件為：藥物用量（X1）為15％，PEG 4000∶PEG 6000（X2）為60∶40，料溫（X3）為70℃，滴距（X4）為2 cm。

表2 評分結果

表3 圓整度（Y1）和綜合評分（S）分析結果

2.5 驗證試驗

按上述優化得到的制備工藝條件制備3批蒼術油滴丸，并測定各項指標。結果見表4。用最佳工藝條件制得3批滴丸，其外觀微黃，味微苦，表面光滑，大小一致，溶散時限5min內全部通過篩網，符合藥典規定，證明最佳工藝條件穩定、可行。

表4 蒼術油滴丸工藝驗證試驗

3 討論

均勻設計具有考察水平多、試驗次數少的優點，常用于提取工藝、制劑配方、成型工藝等方面的研究。影響滴丸制備成型的主要因素有基質與藥物的配比、基質的種類、冷卻劑的種類、冷卻溫度等。根據蒼術油性質和滴丸劑特點，選擇藥物百分比、混合基質的比例（PEG4000∶PEG6000）、料液溫度以及滴距4個因素，在預試驗基礎上，為減少試驗次數，采用均勻設計法進行蒼術油滴丸的制備工藝進行優選。重復驗證試驗表明，優選的最佳工藝條件穩定、可行。

滴丸的成型和質量受多種因素的影響。滴丸質量評價的一個重要指標是丸重差異的衡量，丸重差異越小，含量分布越均勻，劑量越準確。本試驗以每粒滴丸最短徑與最長徑之比反映滴丸的圓整度、丸重差異（RSD％）和溶散時限為評價指標，避免了人為評價等主觀因素，使結果更可靠、合理。

在預試驗中，選擇了液體石蠟和二甲基硅油作為冷凝液滴制滴丸，發現以二甲基硅油作冷凝液時，滴丸的圓整度雖好，但沉降速度極慢，易發生粘連；而用液體石蠟為冷凝液，可獲得滿意的沉降速度和圓整度，且生產成本較低。本工藝制備簡單，適用于實驗室小量制備和放大生產。

[1]徐小平，李桌成，肖建德，等.蒼術消毒劑殺菌性能的實驗觀察[J].中華醫院感染學雜志，2003，13（9）：843.

[2]Hwang JM，Tseng TH，Hsieh YS，et al.Inhibitory effect of atractylon on tert－butylhydroperoxide induced DNA damage andhepatic toxicity in rathepatocytes[J].Arch Toxicol，1996，70（10）：640.

[3]殷俊芳，黃寶康，吳錦忠，等.蒼術揮發油對成骨樣細胞增殖的作用[J].時珍國醫國藥，2008，19（6）：1 318－1 319.

[4]趙 穎，宋 丹，江懷仲，等.GC－MS聯用技術分析蒼術超臨界CO2萃取物成分[J].中成藥，2008，30（12）：1 819－1 821.