幽門螺旋桿菌感染與相關疾病發病機制的研究現狀

樊慧麗 陳玉梅 孫建順 王麗華

·綜述與講座·

幽門螺旋桿菌感染與相關疾病發病機制的研究現狀

樊慧麗 陳玉梅 孫建順 王麗華

幽門螺旋桿菌;機制,發病

自從 1983年澳大利亞學者Warren和Marshaii首次從胃黏膜活檢組織中分離出幽門螺桿菌 (helicobacterphlori,Hp)以來, Hp的研究已成為熱點。目前已經確認 Hp與多種疾病密切相關。本文就 Hp感染與多種疾病相關性的發病機制作一綜述。

1 Hp感染與胃腸道疾病關系的研究

1.1 Hp感染與慢性胃炎 慢性胃炎患者中 Hp感染率超過95%。Hp相關性胃炎病理機制目前認為[1]:Hp經過某種途徑抵達胃黏膜后,與上皮細胞的特異性受體結合,可分泌一種中性粒細胞和單核細胞趨化因子,同時刺激上皮細胞產生白細胞介素 8,形成以中性粒細胞為首,繼之巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞的炎細胞浸潤。在炎癥過程中,由于 Hp具有 SOD和過氧化氫酶等自由基清除劑,而免于中性粒細胞所產生的自由基的攻擊,使后者僅對胃黏膜構成損害。Hp在胃黏膜可促進局部血小板活化因子、腫瘤壞死因子和白細胞介素 6等炎癥介質的產生或增多,加劇炎癥反應。Hp菌株具有空泡毒素,可導致上皮細胞的空泡損害,促進胃黏膜炎癥形成。

1.2 Hp感染與消化性潰瘍 Hp通過定植于十二指腸內的胃化生上皮,引起黏膜損傷,并導致十二指腸潰瘍形成。Hp導致消化性潰瘍的致病機制的學說有[2]:(1)胃上皮化生學說;(2)胃泌素 -胃酸學說;(3)介質沖洗學說;(4)“漏屋頂學說”。這些學說還有待于更深入細致的研究。

1.3 Hp感染與胃癌 世界衛生組織已將 Hp感染列入胃癌的第一級致病因子。近年來研究的致病機制可能[3]為:(1)細胞凋亡:Hp可引起胃上皮細胞凋亡增加,使凋亡和增殖失衡,導致胃癌發生。Hp通過與胃上皮細胞系黏附并依賴Ⅳ型分泌系統改變下游信號途徑,參與致癌效應。(2)基因突變:Hp感染可能誘導某些參與核酸編碼的蛋白異常表達和抑癌基因 p53的累積突變并通過這一潛在機制參與胃癌的發生。(3)環氧化酶 -2的表達:Hp感染可增加 COX-2的表達,COX-2在胃癌的發生、發展過程中起著重要的作用,可能是導致胃癌的機制之一[4]。

1.4 Hp感染與胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤 (胃MALT淋巴瘤) Hp感染為胃MALT淋巴瘤的重要病因,流行病學資料表明[5],胃MALT淋巴瘤患者中 Hp感染率高達 90%以上,根除Hp可以治愈早期胃MALT淋巴瘤。胃黏膜感染 Hp后,Hp毒素和菌體產物刺激胃黏膜中 T細胞和巨噬細胞產生各種細胞因子,這些細胞因子刺激 B細胞增殖,形成淋巴濾泡,這是 Hp誘致胃MALT淋巴瘤發生的可能機制。

1.5 Hp感染與功能性消化不良 (FD) 目前認為 Hp感染所致的胃黏膜炎癥可導致胃感覺和運動異常[6]。研究表明,Hp陽性 FD患者胃黏膜中感覺神經肽包括降鈣素基因相關肽(CGRP)、P物質水平顯著升高,患者胃對容量擴張的感覺閾值明顯低于正常人[2]。這些發現為 Hp感染導致胃運動和感覺功能改變提供了病理生理基礎。Hp感染僅在部分人中產生消化不良癥狀或導致 FD,提示 Hp感染可能與 FD有一定關系, FD發病是多因素作用的結果,Hp感染僅是其中的因素之一。

1.6 Hp感染與胃食管反流病(GERD) 有關 Hp與 GERD的發病關系各家報道均不完全一致[7]。有學者認為,Hp感染影響胃食管反流病的機制可能與如下幾方面相關:(1)影響食管下端括約肌功能;(2)影響胃酸分泌,胃體部 Hp感染造成胃壁細胞損傷,甚至引起或加重萎縮性胃炎而誘發酸分泌減少,使胃內 PH值降低;(3)幽門螺桿菌可能通過減少以胃體部炎癥為主的患者胃反流潛力而使敏感人群避免胃食管反流病及其并發癥的發生。

1.7 Hp感染與腸易激綜合征 Gerards等[8]通過使用直腸球囊恒壓擴張而在腸易激綜合征患者中產生腹部不適癥狀的主要發生在 Hp感染的患者中,可知 Hp感染可能參與引發患者的腸易激綜合征,但這一結論目前尚未得到證實。

1.8 Hp感染與結腸息肉 結腸息肉尤其是腺瘤性息肉被認為是結腸癌的癌前狀態。近年來研究發現 Hp可能與結腸癌、結腸息肉的發病有關,但尚無定論。Hp感染可能導致結腸息肉甚至結腸癌的機制主要是與胃泌素及環氧合酶 2有關[9-11]。胃泌素具有調節胃酸分泌和促進消化道黏膜上皮增殖、促消化道腫瘤細胞增殖和轉移的作用。胃泌素通過與胃泌素/膽囊收縮素 2受體(CCK-2R)作用,阻斷多種抑癌基因的活化,從而在結腸息肉癌變過程中起重要作用。另外,COX是前列腺素合成限速酶,病理狀態下COX-2的表達可以促進腫瘤細胞的增殖、抑制細胞凋亡,促血管生成因子釋放、抑制內皮細胞凋亡、激活基質金屬蛋白酶等,從而引起內皮細胞增殖,誘導腫瘤血管形成。

2 Hp感染與胃腸道外疾病關系的研究

2.1 Hp感染與不明原因的缺鐵性貧血 ( IDA) Hp感染導致IDA的機制:(1)Hp生長繁殖消耗鐵使機體對鐵的需求增加。(2)Hp可降低胃酸分泌和維生素 C濃度,減少腸道鐵吸收,最終導致缺鐵性貧血的發生。(3)Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮細胞滲透性增高,引起鐵和含鐵蛋白從胃和十二指腸黏膜中流失。(4)一氧化氮合成酶活性增強,抑制血紅蛋白的合成。

1 楊建民,祝金泉.幽門螺桿菌感染與胃腸道疾病的相關性研究進展.江西醫學院學報,2009,49:135-137

2 劉玉蘭,胡大一主編.消化內科.第 1版.北京:北京科學技術出版社,2010.3.

3 張旭,楊清峰.幽門螺桿菌與胃癌關系的研究進展.淮海醫藥,2009, 27:465-468.

4 劉改芳,姚希賢.幽門螺桿菌致癌機制中環氧合酶 -2的作用.河北醫科大學學報,2006,27:146-149.

5 張莉,付曉霞.幽門螺桿菌感染研究現狀.中國煤炭工業醫學雜志, 2009,12:1327-1328.

6 劉文忠.幽門螺桿菌感染與功能性消化不良.臨床消化病雜志, 2006,18:721.

7 王睿,賀佳.胃食管反流病的流行病學研究進展.第二軍醫大學學報,2006,27:733-735.

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R 378.2

A

1002-7386(2011)03-0441-02

10.3969/j.issn.1002-7386.2011.03.073

053000 河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院消化科

2.2 Hp感染與特發性血小板減少性紫癜 (ITP) 其可能的發病機制為:(1)幽門螺桿菌細胞毒素相關基因 A蛋白與血小板抗原間產生交叉反應;(2)免疫紊亂研究認為 Hp感染導致 ITP發生與 Th1/Th2免疫失調有關;(3)宿主遺傳的易感性宿主遺傳因素人類白細胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)類系統與 Hp相關 ITP的遺傳易感性有關;(4)Hp Lewis抗原和 Hp尿素酶B的作用有關。

2.3 Hp感染與冠心病 目前研究顯示[12],Hp感染導致冠心病可能與以下機制有關:(1)直接作用于動脈壁,引起局部炎癥反應,導致內皮細胞損傷及功能障礙,促進血管平滑肌細胞增殖;(2)長期持續炎癥,抗體交叉反應的間接作用;(3)通過改變已知的或可疑的冠心病危險因素:升高血 TG濃度、降低HDL-C濃度;(4)促進凝血、促使同型半胱氨酸聚集等。通過上述機制,最終導致動脈粥樣硬化的形成和發展,甚至使粥樣斑塊破裂及血栓形成。

2.4 Hp感染與腦梗死 Hp感染是腦梗死發生的重要危險因素[13,14]。腦梗死患者中 Hp-IgG的陽性率較正常人高[15],提示 Hp感染可能與腦梗死的發生密切相關。Hp感染可通過: (1)引起脂質代謝紊亂,促進動脈粥樣硬化斑塊形成;(2)Hp感染所致胃炎可能導致葉酸和B族維生素吸收障礙,而B族維生素和葉酸在半胱氨酸的代謝中起重要作用,它們的缺乏可能造成高 HCY血癥,HCY參與了內皮損傷、平滑肌細胞增殖的過程;(3)Hp感染引起體內炎性因子 hsCRP水平升高,從而誘導血管內皮損傷,而在動脈粥樣硬化的發生中起作用,從而促進腦梗死的發生。

2.5 Hp感染與慢性蕁麻疹 蕁麻疹是一種常見的以反復出現風團伴輕重不一的瘙癢為特征的皮膚黏膜過敏性疾病。蕁麻疹可分為急性和慢性。近年來國內外學者研究發現[16],慢性蕁麻疹的發生與 Hp感染有關。關于 Hp感染誘發慢性蕁麻疹的機制,目前尚不明了。

2.6 Hp感染與肝硬化 盧琳琳[17]等發現肝硬化伴有 Hp感染者血清 IL-8、 IL-18、NO、ET和內毒素水平明顯高于無 Hp感染者。另發現肝硬化患者血清內毒素水平升高,并認為 Hp感染與肝硬化和肝硬化并發肝癌患者的高動力循環及其門脈高壓的形成相關。

2.7 Hp感染與膽囊結石的形成 近年來關于 Hp在膽囊結石形成的作用研究結論尚不統一。Neri等[18]研究發現,在膽管內出現 HpDNA和抗原蛋白同時也可能有相同原型的 Hp存在于膽管和腸道內,認為腸道可能是膽管感染的細菌來源地。張萬星等[19]研究 Hp感染膽管可使膽囊結石患者膽囊壁中 CCK -A受體基因表達下降,從而導致膽囊排空障礙,認為膽囊 Hp感染可能參與了膽囊結石的形成。

2.8 Hp感染與糖尿病 糖尿病伴胃輕癱患者 Hp感染率增高。糖尿病患者自主神經病變造成胃動力不足是促使 Hp在胃腸道大量定植的促進因素。由于食物在胃內滯留時間延長,刺激胃泌素和胃酸分泌,進而造成胃腸蠕動減慢,使胃黏膜更適宜于 Hp生長[20]。

2.9 Hp感染與妊娠劇吐(HG) 近年有研究提示,HG可能與Hp感染有關。有研究認為,在早孕期間,由于類固醇激素水平上升,導致水鈉潴留,細胞內、外液體比例失調,從而引起孕婦體內酸堿度變化。在胃腸道,這種變化可能導致孕婦潛在的 Hp感染的發作,引起炎性反應,臨床上出現惡心、嘔吐等癥狀[21]。

2010-10-13)