糖尿病性視網膜病變的病因與治療的研究進展

崔 翠,齊艷秀,宿星杰,曹麗輝

(佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江佳木斯 154003)

糖尿病性視網膜病變是我國50歲以上糖尿病患者的主要致盲原因,在西方則成為主要致盲病。我國糖尿病患者中糖尿病性視網膜病變的患病率達44%～51.3%。除長期高血糖是產生糖尿病的原因外,高血壓,高血脂均是糖尿病視網膜病變發生的危險因素。糖尿病患者病理改變主要是因高血糖致全身各組織器官的微血管發生病變,糖尿病視網膜病變是糖尿病患者微血管病變之一,它的基本病理改變包括:周細胞的選擇性丟失、基底膜增厚、微血管瘤的形成、內皮細胞增生和新生血管形成[1]。

1 糖尿病視網膜病變原因

1.1 多元醇代謝通路的異常

多元醇通路,又稱山梨醇通路。它是組織細胞葡萄糖代謝的途徑之一。由醛糖還原酶(aldosereductase,AR)及山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同構成。AR以還原型輔酶Ⅱ(NADPH)為輔酶,將葡萄糖還原為山梨醇,而后山梨醇在氧化型輔酶I(NAD)的參與下,由SDH氧化為果糖。當血糖濃度維持在正常生理水平時,AR并不被激活,葡萄糖轉化為山梨醇很少;而在高血糖生理狀況下,催化葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖的己糖激酶飽和,多元醇通路及AR被激活,促使體內過量葡萄糖轉化為山梨醇。大量的山梨醇存在于多種組織中。由于山梨醇對細胞膜的通透性較差,導致細胞內山梨醇和果糖積聚。一方面造成細胞內滲透壓顯著升高和細胞水腫。引起一系列病理改變從而誘發糖尿病的并發癥。另一方面可能由于在這一過程消耗了大量NADPH,谷胱甘肽(GSH)還原酶的作用需要的NADPH減少,使減少細胞內氧化應激作用的重要物質GSH減少,細胞內氧化應激作用增加,進一步造成細胞的損傷[2]。同時由于山梨醇通路的激活,引起肌醇代謝異常,肌醇為磷脂酞肌醇的前體,后者可以在細胞內酶系統的作用下分解為二酯酰甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3),而此兩種物質為周細胞增殖所必需的第二信使,使周細胞DNA合成障礙,導致周細胞增殖活力下降。

1.2 蛋白質非酶性糖基化產物的堆積

糖尿病中的早期病變之一就包括蛋白質的非酶性糖基化。有研究表明,增殖性糖尿病患者玻璃體中糖基化終末產物(AGEs)含量要比正常人高[3]。一方面過度蓄積的AGEs在內皮細胞、周細胞和基底膜沉積從而引起視網膜毛細血管阻塞,血管通透性降低,視網膜血流動力學改變;另一方面AGEs通過作用于特異性AGE受體上,引起周細胞的損傷和炎癥的反應。糖基化反應依賴于葡萄糖的濃度,和視網膜病變有關。正常人糖基化血紅蛋白(HbAIc)只占血紅蛋白的3%～6%,而糖尿病患者高達10%～20%。HbAIc與氧的親和力增強,氧的釋放和擴散減少,加重了視網膜組織缺氧。

1.3 蛋白激酶C的作用

蛋白激酶C(PKC)廣泛的存在于機體的組織細胞中,他們對機體的代謝,基因表達,細胞分化和增殖起作用[4]。它對糖尿病的影響主要體現在兩個方面:一方面,當血糖升高后,PKC的這種介導細胞內部信號轉導路徑磷酸化的過程增強,引起視網膜毛細血管收縮,血流減少,血管通透性增加,內皮細胞增生,新生血管形成等反應[5];另一方面蛋白激酶C促進并且參與了周細胞的凋亡過程[6]。在這個過程中蛋白激酶C的活化可以加速細胞周期的進行,同時促進細胞增生,抑制細胞凋亡。如果抑制了蛋白激酶C的活性就可以使周細胞的凋亡增加。糖尿病視網膜病變的最早期的改變就是周細胞的丟失,從而使的眼視網膜的內屏障的破壞,而導致一系列的病理生理改變。個別學者提出糖網早期周細胞的喪失的形式就是凋亡。

1.4 炎癥反應

胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2型糖尿病的兩個公認的發病機制。近幾年,醫學界認為炎癥因子介導的免疫變態反應在2型糖尿病的發病機制中起媒介作用。這種觀點被稱為糖尿病的“炎癥學說”。Demircan[7]通過實驗發現,糖網患者血清中的白介素-1β和TNF-α的炎癥因子水平比對照組要高,這就證明了炎癥在糖尿病視網膜病變的發生發展中起重要的作用。Vincent等[8]對糖尿病視網膜病變的小鼠動物模型注射白介素-1β拮抗劑以后。發現與對照組相比能夠減慢糖網病變的視網膜微血管的退化。

1.5 氧化應激

氧化應激是糖尿病視網膜病變發生發展的重要的機制。視網膜是氧攝取量最高的組織,因此也最容易受到損失。由于氧化應激的作用改變了循環中血細胞與視網膜毛細血管內皮細胞的相互作用,從而破壞了視網膜微血管的組織結構。在眼部的主要表現是視網膜血管影細胞及無血管細胞增加及基底膜增厚,導致視網膜新生血管形成。人體在高血糖的情況下氧化應激明顯增強,自由基清除減少和形成增多,造成了組織的損傷。因而,抗氧化的保護酶的活性受損是氧化應激造成糖尿病視網膜病變的原因。

1.6 其他方面

糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管變化的一個方面,有一種觀點認為糖尿病的這種微血管病變與某些遺傳基因有關,因為糖尿病患病長短和微血管變化程度不一定存在相關性。有研究認為AR基因多態性及外周血單個核細胞中AR mRNA水平與糖尿病微血管并發癥相關[9]。而線粒體tRNA基因突變也被認為是糖尿病視網膜病變的發病機制[10]。

2 糖尿病視網膜病變的治療研究進展

2.1 藥物治療

對于早期的糖尿病視網膜病變的預防和治療,藥物起到了重要的作用。在有效得控制高血糖的基礎上糾正高血糖引起的代謝紊亂,改善微循環,增加視網膜的血流量。

2.1.1 醛糖還原酶抑制劑

實驗和臨床證據表明,糖尿病并發癥的發病與動物體內多元醇途徑的醛糖還原酶的活性增強具有明顯的相關關系[11]。動物轉基因和基因敲除實驗[12]也一致表明,醛糖還原酶基因的表達與否決定著糖尿病并發癥的發病。因而醛糖還原酶抑制劑成為一類很有效的控制糖網的藥物。

2.1.2 晚期糖基化終末產物抑制劑

氨基胍(aminoguanidin,AG),是目前最常用和公認有效的一種藥物,它可以與活性與活性3一脫氧葡萄糖酮醛發生反應阻斷非酶性糖基化終末產物的形成,從而抑制毛細血管基底膜的增厚和毛細血管通透性的增加。OPB-919是一種四氫噻唑衍化物,它能夠抑制AGEs形成。它能在動物體內起到交聯物沉積的作用。

2.1.3 蛋白激酶C抑制劑

蛋白激酶C抑制劑可阻斷內皮細胞的增殖,新生血管的形成和血管通透性的改變[13]。早期的PKC抑制劑,由于阻斷了所以的PKC亞型,因而限制了在臨床上的應用。近年實驗研究證明LY333531是PKCβ的特異抑制劑能有效地阻止糖尿病視網膜病變的病理變化,有可能稱為有效治療DR的藥物。

2.1.4 抑制炎癥反應的藥物

近來一些研究認為糖尿病視網膜病變是一種慢性炎癥反應[14]。近年Sun等[15]發現中、低劑量的阿司匹林可以選擇性的阻止DR的微血管病變。米諾環素(minocycline)是一種半合成四環素,它能抑制糖尿病誘導的炎性細胞因子的產生,減少活化的視網膜小膠質細胞釋放炎性介質從而延緩DR造成的視力喪失[16]。

2.1.5 抗氧化劑

丙酮酸是近年來比較受關注的新型抗氧化劑。動物體內試驗已反復證明丙酮酸鹽對動物腦組織缺氧損傷具有保護作用[17],丙酮酸可以提高視網膜組織中GSH和SOD的水平,降低M DA的含量,抑制 IL-6、TNF-a等炎性因子,保護細胞避免過度凋亡[18]。丙酮酸還可以競爭性抑制高糖引起的多元醇代謝通路的激活,延緩糖尿病患者的的病情的進展。目前丙酮酸對糖尿病的并發癥的防治作用還主要處于實驗室研究階段,在人體內的藥物代謝動力學尚需要進一步的研究。

2.2 激光治療

國外學者提出在糖網的增生期做全視網膜光凝,以防止新生血管形成,并使已形成的新生血管退化,防止病變繼續惡化。對黃斑水腫和黃斑囊樣水腫可行氨黃激光格柵光凝,防止進一步惡化。

據美國眼科研究所研究表明:增殖性糖尿病視網膜病變應用全視網膜光凝后,可以使一半的患者免除失明的痛苦。局部光凝可以使視力穩定,視野縮小不明顯。視網膜光凝術的理想時機應該選在患者的視力嚴重喪失之前。

2.3 玻璃體手術

玻璃體積血長時間不吸收、牽拉性視網膜脫離,特備是新發生的黃斑部脫離,應行玻璃體切除術。術中同時行全視網膜光凝,防止復發出血。玻璃體視網膜手術的手術目的是清楚玻璃體渾濁和出血,恢復屈光間質的透明,進一步松解增生膜對視網膜的牽拉特備是對黃斑部的牽拉,使視網膜復位,保存及增進視力。手術只是治療并發癥,原有的眼底病變如視神經萎縮,視網膜血管的閉塞等,均不能改善。玻璃體手術的術式采用通用的三管式閉合式玻璃體切割術,多合并環扎術。如果認為眼底增生牽拉不重,亦可不做環扎。近年來國內外對是否合并做環扎存有爭議,根據病例具體情況決定。至于剝膜,氣液交換,眼內光凝,膨脹氣體或硅油眼內充填等現代玻璃體手術所需術式,均能派上用場。

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