培美曲塞單藥二線治療非小細胞肺癌的療效觀察

薩仁格日樂

非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的80%，且近70%的患者確診時為不宜手術的Ⅲ、Ⅳ期患者。因此，姑息性化療成為這些患者的主要治療方法之一[1]。培美曲塞(pemetrexed，力比泰，Alimta)是種人工合成的多靶點抗代謝藥物，目前已用于多種惡性腫瘤的治療。我將結合本院及遼寧省腫瘤醫院于2008年1月至2009年5月間采用培美曲塞單藥治療復發性晚期非小細胞肺癌患者15例的體會報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2008年1月至2009年5月間入組患者共15例，男性10例，女性5例；年齡44～74歲，中位年齡58歲；均為經病理學檢查確診、一線化療后出現病情進展的復發性晚期非小細胞肺癌患者，既往曾行NP、GP、TP等多次化療及易瑞沙靶向治療。病理分型：腺癌11例，鱗癌4例。根據國際TNM分期均為Ⅲ、Ⅳ期。患者一般情況：KPS評分≥70，化療前肝功能、腎功能及血常規均正常，且有臨床評價的客觀觀察指標。

1.2 方法

將培美曲塞按500 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中給患者靜脈滴注10 min以上，靜脈滴注前后行生理鹽水沖管。應用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg，2次/天，連服3天;用培美曲塞前1周口服善存(每片含葉酸400 μg)1片/天，1次/天，連服直到培美曲塞結束后21天，應用培美曲塞前1周給予維生素B121 000 μg肌注，每9周1次，治療時常規使用止吐補液等支持治療。每3周重復直至疾病進展或出現不可耐受的毒副作用。

1.3 效評價

按照WHO統一評價標準，療效分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。以(CR+PR)/總例數×100%計算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)/總例數×100%表示臨床獲益率。

1.4 毒性評價

不良反應按照WHO抗癌藥毒性分級標準，分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 療效

15例中可評價療效者13例(另外2例只進行1個周期治療，無法評價)，CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 3例，疾病控制率76.9%(10/13)，有效率(RR)為15.4%(2/13)，臨床獲益率為76.9%(10/13)。1年生存率30.8% (4/13)，其中3例至今仍然生存。

2.2 不良反應

2008年3月～2009年5月，15例患者共完成51個周期化療，中位周期數為3個周期(范圍1～6個周期);其中完成6個周期者1例，5個周期者1例，4個周期者4例，3個周期者6例，2個周期者4例，1個周期者2例(失隨訪)。15例患者均可評價不良反應，培美曲塞的主要毒副作用為骨髓抑制，其中白細胞下降3例(20.3%)，其中Ⅱ度2例，Ⅲ度1例；血小板下降2(13.3%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例；血紅蛋白降低為2例(13.1%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例。無明顯胃腸道反應。總體不良反應輕微，耐受性好，無治療相關性中斷出組病例。

3 討論

培美曲塞是美國禮來公司開發的抗腫瘤新藥，是種人工合成的多靶點抗代謝藥物，它是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進入細胞內后，在葉酸多谷氨酸有活性的合成酶的催化下迅速轉化成為多聚谷氨酸鹽。它的多聚谷氨酸鹽對多個葉酸依賴抑制作用有很強的抑制作用，包括胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 、甘氨酰胺核苷酸轉甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉移酶(ALCARFT)，可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而起到抗腫瘤作用[1]。臨床研究發現，培美曲塞對多種人類肺癌細胞系(如NCL-H460系和Calu-6系)以及移植到無胸腺小鼠的肺癌生長有抑制作用[1]。培美曲塞于2004年2月5日被美國食品與藥物管理局(Food and Durg Administraion，FDA)批準與順鉑聯合化療作為不能手術的惡性胸膜間皮細胞瘤標準治療。同年8月，FDA再次批準培美曲塞作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。一項大規模的Ⅲ期臨床研究(JMEI)于2003年初次報道，培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌患者的總生存率與多烯紫杉醇相似，而副作用更低[2]。2006年美國國家綜合癌癥中心聯盟(National Comprehensive CancerNetwork，NCCN)非小細胞肺癌治療指南中二線治療晚期非小細胞肺癌藥物有培美曲塞和多烯紫杉醇。培美曲塞能提供與多烯紫杉醇相近的療效，但不良反應明顯減低，且補充葉酸、維生素及激素能降低副作用。2006年美國臨床腫瘤學會(American Society of ClinicalOncology，ASCO)年會上再次報道JMEI研究隨訪2年后的更新分析，入組的571例患者中，試驗組接受單藥培美曲塞500 mg/m2治療，同時補充葉酸和維

生素B12，對照組接受多烯紫杉醇75 mg/m2治療。結果顯示，試驗組和對照組的緩解率分別為9.1%和8.8%，中位無進展生存期均為2.9個月，中位生存期分別為8.3個月和8.0個月，1年生存率分別為33.1%和33.9%，兩組差別無統計學意義，進一步證實初期得出的結論[2]。Hanna報道的一項隨機3期治療非小細胞肺癌實驗顯示,培美曲塞作為二線治療非小細胞肺癌與多西紫杉醇一樣有效(有效率分別為9.1%、8.9%,中位生存期為8.3個月和7.9個月)[3]。目前也可用培美曲塞聯合吉西他濱、卡鉑、草酸鉑、順鉑方案一線治療非小細胞肺癌，總緩解率30%[4]。治療通常采用培美曲塞500 mg/m2，第1 天、21天為1個周期。本組研究選擇的病例均為Ⅲ、Ⅳ期，治療后無CR病例，只有2例PR，但疾病控制率高達76% (10/13)，1年生存率30% (4/13)，與國外報道相近。本組研究均給予補充葉酸和維生素B12，不良反應比較輕微，耐受性較好，沒有治療相關性中斷出組病例。

培美曲塞作用機制獨特，抗瘤譜廣，療效優異，耐受性良好，臨床應用范圍越來越廣，目前已用于多種惡性腫瘤的治療，包括惡性胸膜間皮細胞瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤等。隨著培美曲塞及其他新的化療藥和靶向治療藥物用于臨床，晚期肺癌治療更趨于合理化、個體化，患者不僅可獲得更長的生存時間，而且生活質量有明顯提高。

[1]孫 燕，周際昌主編.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.北京：人民衛生出版社，2003：563～566.

[2]Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(18s)：397.

[3]Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Onco，2004，22 (9)：1589.

[4]王 莉.培美曲塞治療非小細胞肺癌〔J〕.癌癥進展，2006，4(5)：440.