乳業生產安全概論（三）

文 / 張書義 全國畜牧總站

6 乳中主要藥物污染

6.1 農藥

6.1.1 來源

第二次世界大戰之后，世界各國的農業部門都加強了使用商業化的人造化學藥品來控制帶有疾病的昆蟲和害蟲。早期使用的化學藥品有有機氯（Ocs，乳1,1,1—三氯—2）、2—雙（4—氯苯基）乙烷（DDT）、異狄氏劑（殺嚙齒類劑）和六氯苯（HCB）等。這些化學藥品在環境中都表現出持續性，并因此延長了藥效。由于這些化合物的親脂性和抗生物降解性可在生物圈中積累，所以在生乳與乳制品中可發現有殘留。

考慮到上述原因，所以更多的易分解的有機磷酸酯類農藥迅速代替了不易分解的有機氯化合物（多數國家已經禁止使用），且環境和乳制品中有機氯殘留已經有穩定的下降趨勢。很多國家對乳制品中主要的有機氯殘留水平的調查結果已經反映了這一點。在1978年和1994年，西班牙不同地區的UHT乳中有機氯殘留水平（總的DDT、六氯苯、林丹、艾氏劑、狄氏劑、七氯/七氯環氧化物）與1974～1981年相比已顯著下降（大于50%）。但是仍需要監測有機氯殘留量，因為有機氯仍舊能夠從已經污染的環境進入生乳中。

新西蘭就因為以往在環境中廣泛使用不易分解的有機氯化合物而受到污染，雖然其殘留量低于法定的最高殘留限量（MRL）（DDT及其代謝物的殘留總和為0.02 mg/kg），但是高濃度的DDT的分解產物在黃油中已經被發現。在以放牧為主的地區，尤其是在干旱或邊遠的營養缺乏地區，由有機氯造成的環境污染引發的動物制品的污染是很難預測和控制的。另一個潛在的污染途徑是污水的排放或者從某些國家進口的飼料，這些國家在農業生產和瘧疾控制方面仍然大量使用有機氯，如林丹、DDT。

值得注意的是，有機氯及其代謝物也被歸類為持續性有機污染物（PSPs）。在聯合國環境計劃署的指導下，有100 個國家同意簽署用于控制或禁止12 種早期使用的持續性有機污染物（即艾氏劑、氯丹、DDT、狄氏劑、異狄氏劑、七氯殺蟲劑、滅蟻靈、六氯苯、聚氯聯苯、二噁英及呋喃）排放的條約。

6.1.2 污染途徑與控制

生乳中的農藥殘留可能有多種潛在來源，包括環境（水、土壤、空氣）中的農藥殘留，農藥對動物飼草料的污染，對家畜及其環境進行滅螨殺蟲等活動中使用的農藥。對家畜的生活環境或擠乳及儲乳用具進行處理時，措施不當也可能造成生乳的直接污染。

然而，間接污染是更重要的污染途徑。當哺乳期的奶畜在治療期間被飼養在一個封閉的環境中，奶畜可通過吸收口服、皮膚上涂抹的藥物引起生乳的間接污染。在上述各種情況中，有活性的成分可能被吸收，接著被代謝直至最后進入哺乳期奶畜的乳中。另外，對動物濫用寄生蟲藥且沒有經過停藥期就泌乳而引起的生乳間接污染也很普遍。究其原因，是藥物的活性成分穿過血—乳隔離層在乳腺中被吸收，導致生乳的污染。穿過隔離層的能力取決于分子的物理、化學性質（如親水性、親脂性、分子質量、對載體蛋白的親水性等）。

殺滅寄生蟲的藥物可通過飼喂（作為飼料添加劑）、注射和體外給藥（以潑淋劑的形式）等方式進入動物體內。過去使用最廣泛的化合物是左旋咪唑和苯丙咪唑（如噻苯咪唑），現在已經被高效的真菌代謝物雙氫除蟲菌素代替。治療蠕蟲病的實踐表明，大多數情況下動物在用藥治療5 天后，生乳中的殘留藥物基本消失。

用于動物皮膚治療的寄生蟲藥（“滅多蟲”殺螨劑）主要包含有機磷化合物、氨基甲酸酯制劑、擬除蟲菊酯、有機錫化合物以及某些有機氮化合物，如殺螨劑、雙甲脒。研究結果表明，在用藥2 天后（如蠅毒磷，以6 mg/kg體重的劑量計算），生乳中的許多殘留物已經檢測不到，但是也有一些藥物在5 天之內還能檢測到，且濃度高于0.01 mg/kg（皮蠅磷，氯菊酯）。因此，如果按照規定對奶畜進行治療，生乳中就不會有藥物殘留。然而，在用“滅多蟲”（如毒死蜱、二嗪農、馬拉松）殺蟑螂時，工廠或器具被污染也可造成藥物的殘留。

事實上，只要嚴格遵守奶牛良好農業規范（GAP），農業生產、飼料和牧草生產中使用的現代農藥就不會在生乳中有顯著殘留。另外，值得慶幸的是，通過環境污染進入生乳中的有機氯農藥的濃度在過去的幾十年里一直在降低。

6.1.3 我國法規及分析方法

我國2005年頒布的GB 2736《食品中農藥的最大殘留限量》中，涉及到奶業的有8 種農藥，并作出了明確限量規定。

大量不同化學類型的農藥因為被用于農業，所以要求用多組分殘留的分析方法篩選食品成分，以檢測其中的殘留組分是否符合法律規定。現在通常使用帶有選擇性檢測器的毛細管氣相色譜檢測食品中農藥的殘留。為了在復雜的食物成分中檢測出痕量的農藥殘留，在分析方法中還應包括樣品洗脫過程（如凝膠層析色譜、硅膠、合成硅酸鎂柱）。用有不同極性的氣相色譜柱可測定殘留組分，但在大多數情況下還是使用帶非選擇性檢測器的質譜儀對被分析物作明確的鑒定。

6.2 獸藥

生乳中的藥物殘留是牛奶最主要的污染源之一，也是非常重要且必須控制的大問題。總體說，生乳中的藥物殘留涉及由農田（草場）到餐桌的全過程，任何一個環節都有可能造成生乳的污染。在實際生產中，牛奶中藥物殘留主要是由于不合理使用獸藥治療疾病和作為飼料添加劑添加到飼料或飲水中，或者非正常臨床注射而引起的。

近年來，我國一方面不斷加強奶畜養殖、生乳收購、乳制品生產流通和餐飲消費等環節的監管，嚴格執行乳制品藥物殘留的監測工作，另一方面也在加快建立相關的國家標準與規定，完善制度，建立起一套藥物殘留制監體系，并制定違規的處罰手段，使牛奶中藥物殘留現狀，特別是以抗生素類藥物為主要代表的獸藥殘留現狀得到明顯改善。

2002年12月24日，農業部頒布的《動物性食品中獸藥最高殘留限量》（農業部234號公告）是我國獸藥殘留管理最重要的標準規定，其收錄了250 余種藥物殘留標準，其中對44 種獸藥在牛奶中的最大殘留量作出了明確規定。2006年7月1日，農業部發布了《生鮮牛奶質量管理規范》（NY/1172—2006），規定對所有生乳應檢測抗生素含量，超標者不可出售。2008年10月，國務院公布實施《乳品質量安全監督管理條例》，明確規定禁止銷售、收購和加工尚在用藥期或休藥期內的奶畜產的、不符合健康標準或者未經檢疫合格的生乳，從源頭控制乳制品中的藥物殘留。

抗生素是一類由微生物和其它生物在生命活動過程中合成的次生代謝產物或其衍生物，其在濃度較低時就能夠抑制或干擾病原菌、病毒等的生命活動。抗生素是個傳統的定義，現代臨床應用的抗菌藥物還包括呋喃類、磺胺類等幾類合成藥物，鑒于其種類少，用量也不及抗生素多，因此仍沿用這一名詞。抗生素在獸醫臨床上用于治療呼吸系統、消化系統、生殖系統等感染，大部分可用作飼料藥物添加劑。

由于我國奶業發展尚處于初級階段，以及一些人為因素，導致生乳中抗生素殘留現象較嚴重。研究已經證實，生乳中的抗生素十分穩定，基本不受溫度影響，不能通過常壓下的物理方法進行破壞和分解。因此，正常的加工操作會使抗生素殘留于產品中。隨著經濟的發展，生活水平的提高，人們逐漸認識到了生乳中殘留抗生素的潛在危害，在對高營養價值生乳的需求普遍增加的同時，也對其質量提出了更高的要求。

2005年1月，一項對中國北方市場的檢測調查結果顯示，在近800 份乳制品的采樣中，抗生素殘留超標居不合格項目首位，其次是汞和鉛超標。影響我國乳制品質量安全的殘留超標問題依然值得高度重視，有效地進行質量控制與監管，無疑是一個不小的挑戰。行業標準規定，對牛乳的衛生指標要求除汞、滴滴涕、六六六外，又增加了砷、鉛、鉻、硝酸鹽、亞硝酸鹽、黃曲霉素、馬拉硫磷、倍硫磷、甲胺磷等11 項指標，其中明確規定“抗生素不得檢出”。美國FDA早在20世紀40年代就對食品的抗生素含量作出規定，不允許生產及出售抗生素含量超標（大于5 ug/kg）的乳制品，此后發達國家紛紛立法控制食品中的抗生素殘留。

6.2.1 來源

抗微生物藥物被用于防止細菌的感染，預防疾病的傳播，或用于促進動物生長及提高動物制品的產量。所有被用于奶牛的抗微生物藥物在一定程度上會進入生乳中。每種藥物均有一個給定的休藥期，在休藥期間，奶牛體內的藥品濃度下降，并且藥物會被排除體外。抗生素是最普遍運用的抗微生物藥物，常被用來抑制引發乳房炎的病原體。生乳中抗生素殘留的途徑主要有以下幾個方面。

（1）治療奶牛疾病時抗生素的殘留

當今，世界上治療奶牛乳房炎、子宮內膜炎、呼吸道系統等疾病均使用抗生素。另外，治療奶牛腹膜炎、創傷性網胃炎、感冒、慢性和繼發性胸膜炎，以及產后病癥和腐蹄病等也常用到抗生素。在治療時，往往使用乳房灌注、肌注、靜脈注射等給藥方式，劑量也很高。藥物經體內代謝后，多數抗生素可經乳汁排泄，這樣就增加了生乳中抗生素殘留的可能性。其中，治療奶牛乳房炎是造成乳中抗生素殘留甚至超標的主要原因。

乳房炎是危害奶牛健康的最主要的疾病之一，輕者可使產乳量下降，重者可使乳腺失去泌乳能力，導致奶牛被淘汰或引起死亡。乳房炎的發生常與微生物感染有密切關系。目前報道過的病原菌多達80 余種，主要是細菌感染。據報道，在美國，1100 萬頭泌乳奶牛中約有50%患有乳房炎，日本平均乳房炎患病率為45.1%，我國奶牛乳房炎患病率更高。因此，抗生素作為治療藥物在奶牛乳房炎的控制中起到了極其重要的作用，但同時也大大增加了生乳中抗生素殘留的幾率。

（2）不正確使用抗生素和濫用抗生素

奶牛患病時，如果用藥劑量、給藥途徑、用藥部位和用藥種類等方面不符合用藥規定，會造成藥物在奶牛體內存留時間延長，從而增加休藥期時間。另外，基層獸醫和養殖戶經常濫用抗生素，他們錯誤地認為抗生素可以預防感染，可以當消炎藥使用，因而經常性地、盲目性地對奶牛施用一些抗生素。以上2 點是造成細菌耐藥性增強的原因之一。據報道，如此濫用抗生素可使細菌耐藥性增強，不僅會降低抗生素的療效，表現為藥物劑量加大，療程延長和復發率升高等方面，而且還會引起并發癥，導致奶牛死亡率升高。

（3）不遵守休藥期有關規定

休藥期系指畜禽停止給藥到許可屠宰或其產品（乳、蛋）許可上市的間隔時間。休藥期的規定是為了減少或避免動物性食品中的藥物殘留。在休藥期間，動物組織或產品中存在的具有毒理學意義的殘留可逐漸降低，直至達到安全濃度。正常使用時，一般青霉素的休藥期為5 天。而有些奶農沒有嚴格地按此規定執行，休藥期未滿，就將生乳出售，這樣含有抗生素的生乳就會將同一收乳站的其它正常生乳污染。

（4）飼用抗生素添加劑的殘留

抗生素作為飼用添加劑應用于動物飼料中，迄今已有50 多年的歷史。人們一直以低于治療量的抗生素來促進動物生長，預防疾病，提高動物生產水平以及提高飼料轉化率。近年來，四環素類抗生素被廣泛用于飼料添加劑來預防動物疾病和提高飼料利用率。例如：土霉素以每天75～100 mg/頭劑量給藥，能預防或治療奶牛細菌性痢疾。合成抗菌藥磺胺嘧啶和呋喃唑酮也常用作藥物添加劑，還有青霉素類、大環內酯類、氯霉素類等。應該說這些抗生素的使用在一定時期對飼料工業及畜牧業作出了巨大貢獻。隨著科學技術的發展和生活水平的提高，人們逐漸認識到抗生素會在畜產品中殘留及產生抗藥性等負面作用，便對飼用抗生素添加劑的安全性提出了質疑。1987年，美國食品與藥物管理局（FDA）要求針對動物飼料中使用抗生素對人類健康產生的后果進行獨立評價，經過大量的研究和調查，現在尚未發現足夠的直接證據證明動物飼料中的抗生素會對人類健康產生確切的危害。但在對泌乳奶牛使用藥物添加劑時，同樣不能排除實際中存在的“非常規”或“不科學”現象，如不按規定劑量或種類添加，個別飼養戶甚至飼料生產商家為了經濟利益濫用禁用藥物等。這樣，生乳中抗生素殘留量偏高便成了必然。

（5）擠乳操作不衛生

奶牛的排泄物中若含有抗生素，就難免污染乳房，如果擠乳時不及時清洗，就易污染生乳。調查表明，用經抗生素治療的奶牛用過的擠乳器給正常奶牛擠乳，可使正常牛的生乳中殘留抗生素。

（6）人為添加抗生素

某些地區或某些不法奶農在高溫季節為防止生乳腐敗而人為地添加抗生素。這種情況很少，但危害較大。按國際上要求的最高限量單位換算，一個治療劑量的抗生素（青霉素）足以污染200 t生乳。因此，對這一環節的監管十分重要。

美國FDA對獸藥殘留的調查結果表明，造成獸藥殘留的原因主要有：未遵守休藥期的占76%；飼料加工或運輸錯誤的占12%；盛過藥物的貯藏器沒有充分清洗干凈的占6%；使用未經批準的藥物占6%。美國獸醫中心（CVM）的調查結果顯示：不遵守休藥期的占51%；使用未批準的藥物占17%；未作用藥記錄的占12%。我國也曾對7 個省（區）市500 多家飼料生產經營及養殖企業進行過相關調查，結果顯示違禁藥品的檢出率達19.85%。

6.2.2 生乳中殘留抗生素的種類及其殘留分析

抗生素的種類很多，抑菌譜的作用機制也有很大差異。現在應用于國內醫學臨床上的約有60 余種，其中常用的約30 余種。在國內獸醫臨床上應用的相對較少，但相當一部分的抗生素，如β-內酰胺類（包括青霉素類和頭孢菌素類等）作為飼料藥物添加劑使用。

（1）青霉素類（包括天然青霉素和半合成青霉素）

天然青霉素主要有青霉素G和青霉素的鉀鹽、鈉鹽、普魯卡因鹽及芐星青霉素等。其主要通過抑制細菌細胞壁的合成而達到抗菌目的，在臨床上主要通過乳房、子宮內灌注或肌注等給藥途徑來治療奶牛乳房炎、子宮內膜炎、創傷性網胃炎、腹膜炎和感冒等。因給藥途徑及給藥量的不同，經機體代謝后由乳汁中排泄的量亦不同。青霉素類是生乳中殘留抗生素的主要種類之一。

研究顯示，如果肌注芐星青霉素，在生乳中發現可檢出量約達90 h之久。肌注300 萬普魯卡因青霉素，可在給藥后3 次擠乳中有青霉素殘留。在乳房內注入10 萬單位青霉素水溶液，24 h后乳中仍保留4.26 單位/mL的殘留量。經子宮給藥，在乳中曾觀察到0.1～11.0 單位/mL的含量，且在治療后長達48 h仍能被檢出。

盡管半合成青霉素的抗菌機理與天然青霉素相似，但抗菌譜因其種類而各異，藥理學性質也不同。其中有耐酶藥（如苯唑西林鈉、氯唑西林鈉等）和廣譜藥（如氯芐西林鈉等）。這些藥物在治療奶牛疾病時也經常使用，絕大部分也可殘留于乳中。

（2）頭孢菌素類

頭孢菌素類抗生素為一類半合成廣譜抗生素，包括頭孢噻吩鈉（先鋒Ⅰ）、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ）等。臨床上多數用來治療泌尿道、呼吸道等感染。在治療奶牛疾病時不常用。其絕大多數經尿液和糞便排泄，生乳中殘留量很少。

（3）氨基糖苷類（包括鏈霉素、慶大霉素、卜那霉素、新霉素等）

氨基糖苷類藥物主要用來抑制細菌蛋白質的合成，對葡萄球菌需氧革蘭氏陰性桿菌及結核桿菌均有抗菌活性，動物肌注后大部分以原形經腎臟排出。鏈霉素常與青霉素配合使用，可用于治療奶牛呼吸道系統疾病、腹膜炎以及結核病等，也有用來治療乳房炎的。其主要由腎臟排泄，經乳中排出的很少。給奶牛一次肌注11 mg/kg，6～18 h內生乳中的含量為6 μg/mL。卡那霉素和新霉素可用于治療奶牛大腸桿菌感染時的支氣管炎，其中生乳中殘留量甚微。慶大霉素也用于奶牛疾病治療。

（4）四環素類

四環素類是一類堿性廣譜抗生素，其包括四環素、土霉素、金霉素、強力霉素等，被廣泛用作飼料添加劑，用來防治動物疾病和提高飼料利用率，在臨床上常用于口服和肌注。土霉素或四環素也用于經子宮注入治療奶牛產后子宮內膜炎。四環類藥可通過泌乳排出，如土霉素按2～4 mg/kg注射，給藥后6 h其含量達到高峰（0.9～1.9 μg/mL），給藥后48 h在生乳中檢到微量殘留。金霉素按400 mg或更高劑量給藥，可在生乳中達到可檢出濃度。土霉素只有在給奶牛口服2～12 g后，才能在乳汁中檢出。在我國，由于四環素藥的用量很大，導致四環素為生乳中殘留最多的抗生素。

（5）氯霉素類

氯霉素類為廣譜抗生素。臨床應用的主要品種是氯霉素，主要用于治療奶牛乳房炎、子宮炎和角膜炎等。奶牛注射氯霉素后，雖然吸收很快，但其可廣泛地分布于細胞內外液中，因此乳汁中也有。由于氯霉素具有導致人再生障礙貧血的副作用，我國農業部已禁止使用該藥，但現在還不能排除其殘留的可能性。

（6）大環內酯類

大環內酯類是一類弱堿性抗生素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體有很好的抑制作用，包括紅霉素、泰樂菌素、替米考星等。其中，紅霉素被用于治療奶牛肺炎、子宮炎、乳房炎等，在體內廣泛地分布，可由乳中排泄。泰樂菌素用于治療奶牛肺炎、腐蹄病等時，進入乳中的含量約為血清含量的20%。替米考星用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎等，其給奶牛靜脈注射0.5 h后生乳中藥物含量遠高于血藥含量，皮下注射0.5 h后生乳中濃度高于血藥濃度近50 倍。大環內酯類藥物還用作飼料的藥物添加劑。

（7）磺胺類

磺胺類藥物是一類化學合成抗菌素，具有抗菌譜廣，療效確實，價格低廉等優點，是治療奶牛疾病和作飼料添加劑的常用藥物之一，包括磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶和磺胺甲基異惡唑等。奶牛使用磺胺后，其吸收程度和排泄速度因其種類各異，但大部分可經乳腺排泄，只是量較少。

（8）呋喃類

硝基呋喃類是一類重要的抗感染藥，其抗菌譜較廣，對于治療畜禽腸道感染效果極佳，其常在奶牛疾病治療中使用，有時可作為飼料藥物添加劑。由于呋喃類藥物的副作用很強，如胃腸反應和溶血性貧血等，因此，其在生乳中的殘留性不可忽視。

此外，林可胺類的林可霉素、喹諾酮類的恩若沙星等也在生乳中有殘留性。關于多肽類抗生素，如桿菌肽、黏菌素和恩拉霉素等在飼料藥物添加劑中也有廣泛的應用，對奶牛疾病也有一定的療效。因此有人便將此類藥物也列入生乳中殘留抗生素的一種，但其毒性很小，殘留甚微。

據國外文獻資料報道，奶牛抗生素治療3～4 天后生乳中仍有較高的抗生素殘留。聯合國糧農組織（FAO）和世界衛生組織WHO建議，在奶牛接受抗生素治療停藥后至少3 天內擠出的生乳，不應直接作為食用的原料，最好要停藥5～7 天才可以。

生乳中的抗生素穩定性較高。試驗證明，生乳加熱殺菌無法將其有效破壞。如青霉素在62 ℃下，經30 min熱處理含量僅減少3.2%；在71 ℃下，經30 min熱處理其含量僅減少10.1%；在121 ℃下，經30 min熱處理，其含量減少59.7%。這樣，混有抗生素的生乳加工成巴氏殺菌乳、超高溫滅菌乳和奶粉等乳制品后，仍有大部分抗生素殘留。據調查，抗生素陽性的利樂枕UHT乳，室溫放置第5 天仍全部為陽性，第11 天后才全部轉為陰性。

我國對奶牛接受抗生素治療后生乳中抗生素殘留情況系統的動態研究報道極少，市售乳制品抗生素殘留的抽檢報告也不多，有的報道未說明檢測方法、檢測抗生素的種類和靈敏度。廣州市衛生防疫站報道了采用商用試劑盒（Delvotest P）分別在1995年和1996年2 次調查研究的結果，表明不同途徑用藥后的2～6 天生乳中可有抗生素殘留；其中乳管或肌肉注射青霉素、鏈霉素停藥后2 天，乳抗生素陽性牛頭數為54%以上，停藥后3 天的陽性牛頭數仍在20%以上。他們也監測了數個牛場、收乳站的生乳樣品，抗生素陽性率為60%；市售奶粉41 份，其中一般奶粉18 份，嬰幼兒奶粉23 份，陽性率分別為39%和43%；市場消毒乳53 份，陽性率21%。他們在另一項調查中，檢測出口牛乳22 份和內銷牛乳18 份，結果檢出陽性7 份與17 份，陽性率分別為32%和94%；國產消毒乳35 份和國產奶粉30 份，檢出陽性11 份（31%）與17 份（57%），而進口消毒乳奶粉均未檢出陽性。另外，其它幾例抽檢報道數據表明，鮮乳抗生素陽性率為2.0%～11.7%，奶粉為39.58%。農業部乳品質量監督檢驗測試中心對13個省市的45 種品牌的乳粉進行抽樣檢查，有8 種品牌被檢出抗生素殘留，占全部的17.7%。另據調查了解，我國某些大型乳制品企業2003年10月用進口廣譜試劑盒（Delvotest SP）定性檢測結果平均值如下：對入廠生乳抽檢，平均合格率53.92%，放置2.5 天后的成品抽檢平均合格率39.69%，成品合格率低于生乳合格率。其原因可能是某些生乳運輸車輛內抗生素殘留濃度較高，車輛中的生乳混入大貯罐后造成成品合格率下降。