中國人群顱內動脈狹窄的血脂危險因素 Meta分析

俞 歡,儲繼志,朱建萍,黃延焱

顱外動脈粥樣硬化性狹窄是歐美白人缺血性卒中和短暫性腦缺血發作的主要原因,而顱內動脈粥樣硬化性狹窄則是亞洲患者卒中的重要原因,其病因構成比為 33%～51%,甚至更高[1]。顱內動脈狹窄的危險因素成為近幾年來國內學者研究的熱點,但是血脂和顱內動脈狹窄的關系目前尚缺乏大規模的臨床研究,各研究得到的結論也不完全一致。本研究就國內人群顱內動脈狹窄與血脂的關系做一系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 在中國生物醫學文獻數據庫 (CBMdisc)、中國期刊全文數據庫、萬方全文數據庫和維普全文電子期刊數據庫中,分別以 “顱內動脈狹窄”和 “腦動脈狹窄”作為關鍵詞和主題詞檢索,并輔以文獻追溯等方法收集 1990年 1月—2010年 7月國內公開發表的關于顱內動脈狹窄的危險因素的研究文獻。

1.2 納入標準 (1)研究內容為中國人群顱內動脈狹窄危險因素的臨床流行病學研究;(2)文獻中分別記錄了狹窄組和非狹窄組的血脂資料。

1.3 剔除標準 (1)重復發表的,已納入研究的數據資料(2)未提供血脂水平的計量資料;(3)參考 Lichtenstein等[2提供的標準對每篇文獻進行質量評價,對重復報告、質量差報道信息太少及無法利用的文獻進行剔除。

1.4 統計學方法 對各項研究做異質性檢驗 (Q檢驗),若各研究效應量無異質性,則用固定效應模型進行分析,若各研究效應量存在異質性,則用隨機效應模型來分析。分析過程通過 RevMan 4.2軟件來實現。分別計算各項研究中狹窄組和非狹窄組的總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、載脂蛋白 A(ApoA)、載脂蛋白 B(ApoB)和脂蛋白 (a) 〔Lp(a)〕差別的權重、加權均數差 (WMD)、95%可信區間(CI)及合并后的 WMD、95%CI。

2 結果

2.1 檢索結果 按照納入和剔除標準共納入中文文獻 7篇[3-9](見表 1)。7篇文獻均提供了 TC、TG、LDL-C和HDL-C的數據資料,其中 4篇[6～9]還提供了 ApoA、 ApoB和Lp(a)的數據資料。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 狹窄組和非狹窄組相比,TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平均較高,而 HDL-C水平較低 (P＜0.05)。TG、ApoB兩組間差異無統計學意義。血脂各項指標的 WMD和 P值見表 2,森林圖見圖 1。

表1 納入研究的 7篇文獻的基本情況Table 1 Baseline data of included 7 literatures

表2 血脂各項指標合并后的 WMDTable 2 Weightmean difference of indicators of lipidemia

2.2.2 異質性檢驗 對各獨立研究進行同質性分析,在 TG、LDL-C、ApoA和 Lp(a)項,異質性檢驗的 P值分別為0.13、0.18、0.63和 0.13,認為各項研究同質,采用固定效應模型進行分析;在 TC、HDL-C和 ApoB項,異質性檢驗的P值均 ＜0.05,認為納入的研究存在異質性,因此采用隨機效應模型進行分析。

圖1 顱內動脈狹窄組和非狹窄組血脂各指標的 WMD(森林圖)Figure 1 Forest plots:WMD and 95%CI of lipidemia indicators betwee stenosis group and non-stenosis group

2.2.3 敏感性分析 在納入的 7項研究中,徐安定等[7]的研究在 TC、TG、LDL-C等指標上均具有較大的 WMD和其95%CI值,予以剔除后重新合并分析,各項指標的 WMD及其95%CI為 :TC(mmol/L)0.25(0.00,0.50)、 TG(mmo L)0.06(-0.06,0.17)、HDL-C(mmol/L)-0.1(-0.22,-0.02)、LDL-C(mmol/L)0.28(0.19,0.37)ApoA(mmol/L)0.04(0.01,0.07)、ApoB(mmol/L)0.0(-0.05,0.10)、Lp(a)(mmol/L)0.05(0.01,0.09)均較剔除前無明顯變化。提示研究穩定性好,結果可靠。

2.2.4 發表偏倚評價 分別對 TC、TG、LDL-C和 HDL-做漏斗圖 (funnel plots),目測基本對稱,其中 TG項各研究分布最佳,成倒漏斗樣分布 (見圖 2)。而 ApoA、ApoB和 L(a)因納入研究少于5個,未進一步分析。

圖2 TG漏斗圖Figure 2 Funnel plots for TG

3 討論

本研究綜合了 7項研究資料共入選患者 1 646例,年齡分布在 50～90歲,具有一定的代表性。動脈粥樣硬化的發病機制非常復雜,但目前認為脂蛋白滯留應答是最主要的發病機制。以低密度脂蛋白 (LDL)為主的脂蛋白顆粒在動脈壁易損區滯留,脂質顆粒與內膜下基質分子結合并發生聚集啟動病變,激活局部炎癥反應,吸引巨噬細胞浸潤,導致動脈粥樣硬化的發生。然而,研究發現當冠心病患者體內 TC水平下降后,其血管損傷部位的炎癥反應進程和損傷范圍也隨之減緩、停滯甚至恢復正常[10]。這表明大部分發生于血管損傷時的炎癥反應,其實是繼發于脂質在血管壁內的沉積。Robinson[11]認為:大幅度降低 LDL水平可顯著減少心腦血管事件的發生,慢性炎癥反應也隨即減輕或消失。

近年來發現 ApoB升高與冠狀動脈事件具有較高的相關性,ApoB參與構成了中間密度脂蛋白 (IDL)、極低密度脂蛋白 (VLDL)和 Lp(a),代表了致動脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒的總和,因此有人認為 ApoB較 LDL對冠狀動脈事件具有更高的預測價值[12]。本研究通過對現有資料進行 Meta分析,發現高 TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平和低 HDL-C水平與顱內動脈狹窄相關,而 TG和 ApoB兩組之間的差異并不顯著。這可能因為顱內動脈狹窄的病理生理與冠狀動脈狹窄不完全相同;或者由于目前研究樣本量不足,導致 TG和 ApoB在兩組間未達到統計學差異。既往的研究已經證實 TC及 LDL-C與腦卒中的發生相關,但在多種降脂藥物中僅他汀類可以降低腦卒中的發生[13-14]。ASCOT研究發現,在控制血壓的基礎上口服 10 mg阿托伐他汀可進一步減少腦卒中 27%[15]。這可能與他汀類藥物有效降低 TC、LDL-C水平,升高 HDL-C水平的調脂作用,降低了顱內動脈狹窄的危險因素有關。

本研究中出現的異質性原因可能有:(1)入選各項研究的人群有所差異,包括基礎疾病的差異和地域的差異;(2)各項研究對顱內動脈狹窄的檢查方法不同,4項研究使用TCD,其他 3項研究分別使用 MRA、CTA和 DSA技術。DSA是診斷顱內動脈狹窄的金標準,但創傷較大,費用高,不適合作為常規檢查。MRA、CTA和 TCD診斷顱內動脈狹窄技術均較為成熟,文獻報道 3種檢查方法對顱內動脈狹窄的診斷敏感度和特異度均可以達到 90%左右[16-17],且可重復性好。

本研究僅檢索了國內的電子全文數據庫,目的在于探討國人顱內動脈狹窄與血脂異常的關系。被納入的 7項研究均為橫斷面的回顧性研究。由于這 7項研究對顱內動脈狹窄所采用的檢查方法不同,因此未能對顱內動脈狹窄的程度進行分層分析。部分納入分析的研究資料顯示,除血脂外,血壓、血糖、糖化血紅蛋白等指標也和顱內動脈狹窄相關,但 Meta分析無法對其他可能的混雜因素進行分層分析和回歸分析,未能進一步分析顱內動脈狹窄獨立的危險因子。本研究存在一定的局限性,需要更多、更詳實、前瞻性的數據資料來完善我們的結論。

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