2型糖尿病患者慢性腎臟疾病診斷、預(yù)防和管理指南

澳大利亞國家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì) 等

縮略詞

ACR

ACE

ACEI

AER

AIHW

ANZDATA Registry

ARB

BMI

BP

CCB

CG

CHD

CKD

CVD

DKD

ESKD/ ESRD

ESRF

GFR

eGFR

GLY

HbA1c

白蛋白肌酐比值

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

白蛋白排泄率

澳大利亞健康福利研究院

澳大利亞和新西蘭透析與移植登記血管緊張素受體拮抗劑

體重指數(shù)

血壓

鈣離子拮抗劑

Cockcroft-Gault 公式

慢性心臟病

慢性腎臟疾病

心血管疾病

糖尿病腎臟疾病

終末期腎病

終末期腎衰竭

腎小球?yàn)V過率

估算腎小球?yàn)V過率

格列苯脲

糖化血紅蛋白

HDL

IT

KDOQI

LDL

MDRD

NEPH

QALY

RBG

RCT

RIA

RID

RSG

SBP

the AusDiab study

UAC

UAE

US Renal Data System

2 型糖尿病患者慢性腎臟疾病預(yù)防與管理指南

目的

本指南涵蓋預(yù)防已診斷2型糖尿病者發(fā)生慢性腎臟病（CKD）的相關(guān)問題。其目標(biāo)是引導(dǎo)2型糖尿病患者根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作出適當(dāng)?shù)母深A(yù)以減緩CKD的進(jìn)展。本指南的適用對象為執(zhí)業(yè)醫(yī)師，主要是全科醫(yī)師。

本指南未提及有終末期腎病及功能性腎移植的糖尿病患者的護(hù)理。這類建議可以在www.kidney.org.au網(wǎng)站上找到。另外，至于對其他（非腎臟）不良結(jié)局的預(yù)防，包括視網(wǎng)膜病變、低血糖癥、骨病和心血管疾病等，本指南并未對已確診CKD的患者給出管理建議。需要特別提出的是，對2型糖尿病患者而言，這些并發(fā)癥的預(yù)防可能對他們的臨床護(hù)理更加重要。因此，指南中對預(yù)防CKD的每條建議必須與每個(gè)病人的整體管理需求進(jìn)行權(quán)衡。

方法

制定指南建議所選擇和嚴(yán)格評價(jià)證據(jù)的方法詳見附錄5“指南制定程序與方法綜述”。

指南格式

經(jīng)過專家顧問團(tuán)確認(rèn)，對2型糖尿病患者

高密度脂蛋白

免疫比濁法

腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量倡議

低密度脂蛋白

腎臟疾病飲食改良

Nephelometry比濁法

質(zhì)量調(diào)整生命年

隨機(jī)血糖

隨機(jī)對照試驗(yàn)

放射免疫分析

放射免疫擴(kuò)散

羅格列酮

收縮壓

澳洲糖尿病肥胖與生活方式研究

尿白蛋白濃度

尿白蛋白排泄率

美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)CKD的診斷、預(yù)防和管理的相關(guān)問題詳見下文。每個(gè)問題都將按以下格式以獨(dú)立章節(jié)形式陳述。

建議

·實(shí)踐要點(diǎn)—在缺乏分級證據(jù)時(shí)包括專家共識

·證據(jù)陳述—以支持相關(guān)建議

·背景

·證據(jù)—詳述和解釋重要發(fā)現(xiàn)

·證據(jù)列表—總結(jié)所回顧文獻(xiàn)的證據(jù)分級

慢性腎臟疾病相關(guān)問題

下述問題將在指南中進(jìn)行論述：

1.如何評估腎臟功能，2型糖尿病患者應(yīng)該多長時(shí)間作一次此項(xiàng)評估？

2.2 型糖尿病患者應(yīng)如何預(yù)防和/或管理慢性腎臟疾病？

i.血糖控制在其中處于何種地位？

ii.血壓控制在其中處于何種地位？

iii.血脂調(diào)節(jié)在其中處于何種地位？

iv. 飲食調(diào)整在其中處于何種地位？

v.戒煙在其中處于何種地位？

3.2 型糖尿病患者預(yù)防和管理慢性腎臟疾病是否具有成本效益？社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)影響如何？

建議與實(shí)踐要點(diǎn)總結(jié)

* 盡管給出了一個(gè)級別，但建議是基于預(yù)測和診斷準(zhǔn)確度相關(guān)證據(jù)給出的。

實(shí)踐要點(diǎn)* 微量白蛋白尿及GFR篩查應(yīng)當(dāng)自2型糖尿病診斷時(shí)起至少每年一次。* ACR應(yīng)使用晨尿標(biāo)本化驗(yàn)，但也可采用隨機(jī)尿樣。* 一些因素可以影響尿白蛋白測定值，包括：·尿路感染·高膳食蛋白攝入·充血性心力衰竭·急性發(fā)熱性疾病·月經(jīng)或陰道分泌物·水負(fù)荷·藥物（NSAIDs，ACEI）* 白蛋白濃度＞20μg/L或尿白蛋白試紙檢測為半定量，應(yīng)當(dāng)行ACR或AER檢查確認(rèn)。* GFR最常應(yīng)用MDRD方程進(jìn)行估算，后者是基于血清肌酐、年齡和性別的。MDRD方程在GFR＞60ml/min時(shí)估算值偏低，但在GFR較低時(shí)更加準(zhǔn)確。* GFR可以應(yīng)用CG估算，后者基于血清肌酐、年齡、性別和體重。CG在GFR＜60ml/min時(shí)估算值偏低，但在GFR較高時(shí)更加準(zhǔn)確。* eGFR的具體解釋詳見澳洲腎臟健康協(xié)會(huì)的報(bào)告《全科醫(yī)療中的CKD管理》（www.kidney.org.au），簡言之：·eGFR＜30ml/min/1.73m2提示嚴(yán)重CKD（4～5期），如果此情況持續(xù)，應(yīng)立即轉(zhuǎn)診腎臟專科醫(yī)生。·eGFR 30～59ml/min/1.73m2提示中等程度腎功能不全（CKD3期）。應(yīng)當(dāng)考慮轉(zhuǎn)診腎科或有腎病專業(yè)背景的內(nèi)分泌科專家。·eGFR 60-89ml/min/1.73m2可能提示輕微腎功能不全。建議對血糖、血壓及血脂譜進(jìn)行詳細(xì)的臨床評估。* 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的低血糖和合并癥史制定個(gè)體化的HbA1c目標(biāo)，參考“2型糖尿病血糖控制”指南。* SBP似乎是2型糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最佳指征。然而，現(xiàn)今仍未明確定義SBP最佳最安全的下限。* 由于潛在有腎臟保護(hù)作用，ACEI與ARB類藥物應(yīng)考慮用于有微量白蛋白尿而血壓正常的2型糖尿病人群。* 由于有關(guān)血脂治療對2型糖尿病患者CKD進(jìn)展的影響的證據(jù)仍然有限，血脂管理應(yīng)與心血管疾病預(yù)防與管理指南相一致。·基于成本研究的有利結(jié)果，應(yīng)當(dāng)在2型糖尿病人群腎臟疾病的預(yù)防和管理中常規(guī)進(jìn)行微量白蛋白尿篩查與抗高血壓藥物治療。·在制定2型糖尿病人群的CKD預(yù)防和管理程序時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。

2 型糖尿病患者CKD回顧

介紹

在發(fā)展中國家，糖尿病是CKD的首要原因（Zimmet等,2001）。AusDiab研究發(fā)現(xiàn)，27.6%的糖尿病患者存在CKD，CKD發(fā)病率比非糖尿病人群高出3倍（AIHW,2005;Chadban等,2003）。

KDOQI 2002定義CKD為：腎小球過濾率（GFR）＜60ml/min/1.73m2至少持續(xù)3個(gè)月，或下列任何一項(xiàng)腎臟損害證據(jù)（伴或不伴GFR降低）至少持續(xù)3個(gè)月——微量白蛋白尿、大量白蛋白尿/蛋白尿、腎小球源性血尿、病理或解剖學(xué)異常。

根據(jù)本指南的目的，對CKD做如下定義：

腎臟功能水平與不良臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。例如，糖尿病患者尿蛋白量增加或者（GFR）降低，則發(fā)病率和死亡率升高。因此，減少2型糖尿病患者尿白蛋白或延緩GFR降低在預(yù)防不良預(yù)后方面非常重要。

基于GFR的CKD分期見表1。

2型糖尿病患者CKD分期的定義不像1型糖尿病者那樣明確，它包括微量白蛋白尿（早期腎病）、顯性腎病（蛋白尿/大量白蛋白尿，伴或不伴腎功能不全）、不伴蛋白尿的腎功能不全及ESKD。微量白蛋白尿代表尿白蛋白排泄率輕微增加，通常定義為AER 20～200 μg/min或30～300 mg/24hrs。此期CKD尿蛋白試紙檢測為陰性。盡管已經(jīng)證實(shí)2型糖尿病人群在這些早期階段存在腎小球高濾過情況，但是腎臟和腎小球的增大并不明確。蛋白尿（大量白蛋白尿）定義為AER持續(xù)超過200 μg/min或300mg/24hrs，代表顯性腎疾，它與逐漸降低的GFR及逐漸升高的血壓相關(guān)聯(lián)。此期通常發(fā)生于微量白蛋白尿后幾年內(nèi)（Mogensen，2003）。

2 型糖尿病人群的CKD流行病學(xué)

2型糖尿病人群中，CKD的發(fā)生率估計(jì)約5%～30%，累積發(fā)生率約10%～40%。發(fā)生率最低的是老年高加索人，而最高的是Pima印第安人、瑙魯人、澳洲原住民、毛利人和非洲裔美國人。先前關(guān)于老年高加索人群2型糖尿病的研究顯示，由微量白蛋白尿發(fā)展到蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)僅為22%（Mogensen，1984），與此相比，1型糖尿病人群在9年內(nèi)由微量白蛋白尿發(fā)展到蛋白尿的可能性為80%（Mogensen & Christensen，1984）。而其他針對非高加索2型糖尿病人群的研究發(fā)現(xiàn)，與1型糖尿病患者相似，微量白蛋白尿?qū)︼@性腎病有更高的預(yù)測價(jià)值。比如，在Pima印第安人群中，顯性腎病4年累積發(fā)生率為37%（Nelson等，1996），在有2型糖尿病和微量白蛋白尿的年輕猶太人群中5年內(nèi)發(fā)生顯性腎病的幾率為42%（Ravid等，1993）。

大約在6個(gè)2型糖尿病患者中就有1個(gè)會(huì)發(fā)展至顯性腎病（大量白蛋白尿），而對1型糖尿病人群而言，這個(gè)比例是3:1（Tung & Levin，1988）。一旦出現(xiàn)大量白蛋白尿，發(fā)展到ESKD的時(shí)間間隔從4到18年不等，但這個(gè)過程可以通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的強(qiáng)化抗高血壓干預(yù)而延遲（Fabre等，1982；Parving，1998）[參考第二章節(jié)]。

在澳大利亞，糖尿病相關(guān)CKD是造成ESKD發(fā)病率升高的一個(gè)主要因素，占新進(jìn)入ESKD治療程序的30%以上（ANZDATA Registry 2007）。這種情況可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展，如AusDiab研究項(xiàng)目顯示的那樣，目前已有7.4%的澳洲成年人患有糖尿病，這個(gè)比例在過去20年內(nèi)增加了2倍（Barr等，2006；Dunstan等，2002）。ANZDATA登記（ANZDATA Registry 2007）顯示2型糖尿病患者新發(fā)ESKD的比例由2000年的28%增加至2006年的40%，有升高的趨勢。AusDiab研究中微量白蛋白尿與大量白蛋白尿發(fā)生率（校正年齡與性別后）在新診糖尿病患者中分別為10.6%與2.0%，而在已知糖尿病人群中發(fā)生率分別為23.2%與5.8%（Tapp等，2004）。而且，蛋白尿發(fā)生率隨血糖升高而增加。與糖耐量正常者相比，糖尿病及IGT患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)升高，這獨(dú)立于其他已知的蛋白尿危險(xiǎn)因素（包括年齡與性別）。

盡管很多患有腎臟疾病和2型糖尿病的患者因?yàn)樾难芩劳雎试黾釉斐傻拇婊钫咂睿╯urvivor bias）而沒有發(fā)展到ESKD，在 2型糖尿病人群中，CKD在歐洲仍然是造成ESKD的最常見的原因（Ritz & Orth，1999），在美國這個(gè)比例約為50%（US Renal Data System 2007)。Stewart及其同事的回顧分析顯示， 2型糖尿病發(fā)病率的升高是導(dǎo)致澳大利亞ESKD發(fā)病率增加的一個(gè)主要原因（Stewart等，2004）。

表1 基于GFR的CKD分期

2 型糖尿病人群CKD的自然病程

2型糖尿病人群的CKD自然病程根據(jù)AER變化的進(jìn)展可以分為三個(gè)階段即：正常白蛋白尿期（AER＜20μg/min）、微量白蛋白尿期（AER 20～200μg/min）及大量白蛋白尿期（AER＞ 200μg/min）[表 2]。2型糖尿病病程 10年后發(fā)生微量白蛋白尿的比例約25%（Mogensen 2003）。蛋白尿期也稱為顯性腎病，GFR開始下降，隨后血清肌酐水平升高。血清肌酐超過正常范圍相對較晚，此時(shí)提示腎臟功能已至少喪失50%。值得一提的是直到腎臟功能喪失約75%后方有相關(guān)癥狀（Bakris等，2000年）。然而約有30%的 GFR＜ 60ml/min/1.73m2的2型糖尿病（即CKD 3期）患者尿白蛋白正常（Bash等，2008年；Kramer & Molitch，2005年），此類人群腎臟病的自然病程尚未明確。

2型糖尿病患者的GFR通常在微量白蛋白尿后期開始下降，如不經(jīng)干預(yù)每年平均降低8～12ml/min/1.73m2（Biesenbach等，1994年 )。值得注意的是，約有30%的2型糖尿病患者盡管GFR＜60ml/min/1.73m2（CKD3～4期）但尿白蛋白仍然正常（Bash等，2008；Kramer & Molitch，2005）。根據(jù)干預(yù)水平不同，ESKD將在5～10年后發(fā)生[參考本指南第二章]（Morioka等，2001）。

觀察研究顯示，2型糖尿病病程十年后約20%～50%的患者由微量白蛋白尿進(jìn)展為顯性腎病。2型糖尿病并發(fā)顯性腎病主要心血管事件10年風(fēng)險(xiǎn)約為30%（Wang 等，1996)。

2型糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿常提示早期（初始）腎病，10年后約50%可能發(fā)展為顯性腎病。同時(shí)，微量白蛋白尿也可以提示和預(yù)測全身血管疾病，尤其對老年人而言，其對2型糖尿病人群糖尿病腎病的特異性低于1型糖尿病人群。

盡管白蛋白已經(jīng)可以通過規(guī)定時(shí)間尿樣白蛋白排泄較準(zhǔn)確的測量，一旦確認(rèn)腎臟情況ACR可以作為一種便捷的替代方法用于篩查和隨訪（參閱本指南第2章）。

2型糖尿病人群尿白蛋白與CKD進(jìn)展之間的關(guān)系總結(jié)于表2。高加索人群研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病由蛋白尿（明顯腎病）進(jìn)展至ESKD的速度相近（Ritz & Stefanski，1996）。各研究中糖尿病腎病自然病程存在明顯差異可以反映冠狀動(dòng)脈性心臟病（CHD）（導(dǎo)致生存差異）及腎病進(jìn)程（微量蛋白尿與大量蛋白尿）的不同。因?yàn)殡S高血壓及糖尿病的治療發(fā)生變化，糖尿病腎病的自然病程很難界定。2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高加索人群10年后約20%進(jìn)展為大量白蛋白尿（Mogensen，1984），但非高加索人群中其發(fā)生速度為每年5%（10年后50%）（Nelson 等，1996；Ravid等，1993)。

1型和2型糖尿病合并腎臟病的病程相似。例如，這兩種類型的糖尿病中腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素都包括血糖控制差及血壓升高，而且，蛋白尿出現(xiàn)后其進(jìn)展也相似。兩型糖尿病并發(fā)腎臟病的主要差別是，2型糖尿病并發(fā)腎臟病病程中血壓升高較早，無白蛋白尿而GFR降低的情況更常見（Mogensen，1999）。

其他可以引起腎臟病白蛋白排泄增加的原因在2型糖尿病中較少見。這些所謂的“非糖尿病性腎病”包括腎小球腎炎、多囊腎和IgA糖尿病腎病。腎臟病理改變可能是由原發(fā)性高血壓、濫用鎮(zhèn)痛藥或阻塞性尿路病變引起的（Ritz & Stefanski，1996）。非糖尿病性腎病可以影響腎臟功能，影響腎功能衰竭進(jìn)程及治療蛋白尿的反應(yīng)。

1型糖尿病人群中蛋白尿幾乎總是與活檢中典型的糖尿病腎病相關(guān)聯(lián)，與此相比，2型糖尿病人

群中蛋白尿的發(fā)生可能反映了不同種類的腎臟超微結(jié)構(gòu)的變化，包括典型病變、腎臟硬化或非糖尿病性腎小球疾病等形式（Gambaro等，1993；Parving等，1992)。腎臟活檢研究發(fā)現(xiàn)，合并明顯腎臟疾病但沒有視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者約有10%～30%為非糖尿病性損害（Goldstein& Massry 1978；Olsen & Mogensen 1996；Schwartz等，1998）。活檢顯示，糖尿病合并大量蛋白尿患者約有25%合并有非糖尿病性腎臟疾病（Parving等，1992；Taft等，1990)。在一項(xiàng)研究中，隨機(jī)選取53名合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，沒有發(fā)現(xiàn)一例明確的非糖尿病性腎臟疾 病（Fioretto等，1998；Goldstein & Massry 1978）。另外，腎臟疾病進(jìn)展速度可能與腎小球超微結(jié)構(gòu)損害類型無明顯關(guān)聯(lián)，而與尿蛋白排泄水平相關(guān)（Ruggenenti等，1998）。因此，腎活檢通常并不被批準(zhǔn)用于明確糖尿病腎病的診斷。

表2 2型糖尿病人群腎病自然病程，隨尿白蛋白增加GFR降低

表3 澳大利亞ESKD中心新病人腎衰竭的主要原因

2 型糖尿病、CKD與ESKD

全球范圍內(nèi)2型糖尿病發(fā)病率的升高導(dǎo)致糖尿病相關(guān)ESKD的流行。2型糖尿病合并腎臟疾病從2004年就已成為澳大利亞ESKD最常見的病因（表3）（ANZDATA Registry 2007)。貧困和中間群體受到不成比例的影響。造成這些人群ESKD發(fā)病率升高的因素包括遺傳易感性、糖尿病發(fā)病年齡、血糖控制情況、血壓升高、肥胖、吸煙、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和獲得醫(yī)療保健的情況等，這些因素之間存在復(fù)雜的相互影響[參閱本指南第3章]。

約有5%～30%的2型糖尿病患者受到CKD的影響。診斷2型糖尿病時(shí)，各個(gè)種族平均有15%的患者尿白蛋白排泄率升高。患有2型糖尿病的老年高加索人群中只有5%～10%進(jìn)展至ESKD，這個(gè)數(shù)字在其他人群可能要高很多（DeFronzo & Goodman 1995）。澳大利亞ESKD發(fā)病率增加，這可以部分歸因于青年2型糖尿病發(fā)病率增加（Dunstan等，2002）。在2006年，糖尿病是造成澳大利亞腎臟疾病的最主要原因，占ESKD中心新發(fā)患者的32%，其次是腎小球腎炎（23%）（ANZDATA Registry 2007）。ESRD 發(fā)病率研究組2006年進(jìn)行的ESRD登記的多國回顧分析表明，非糖尿病原因的ESRD整體減少，這與這個(gè)人群成功的二級預(yù)防措施相符合。但是這個(gè)研究小組估計(jì)糖尿病性ESRD（主要是2型糖尿病）在“研究中的45～64歲白種人群每年持續(xù)增加超過3%”。這個(gè)估算是根據(jù)隨時(shí)間推移接受腎臟替代治療變化分析后作出的。

2003至2006年間，澳大利亞原住民中約有48%的ESKD是由糖尿病造成的，是引起ESKD的首要病因，在非原住民中這個(gè)比例約為23%（ANZDATA Registry 2007附錄Ⅱ）。過去十年間的研究記錄顯示澳大利亞原住民腎源性死亡增加了18～30倍，ESKD發(fā)生率接近1000 /百萬(斯賓塞等,1998)。在澳大利亞北部地區(qū),原住民和托雷斯海峽島民所有原因的ESKD比非原住民高出21倍。此外,ESKD患病率每3～4年翻一番,部分原因是由于更好的檢測水平，但也包含了實(shí)質(zhì)性的增加。在北部地區(qū)，96%的透析者是原住民和托雷斯海峽島民，盡管他們只占了總?cè)丝诘?8%(斯賓塞等,1998)。即使是在原住民人群內(nèi)也存在明顯異質(zhì)性，提維群島人群的ESKD患病率比東阿納姆人群高5倍。盡管涉及多個(gè)因素,其中包括鏈球菌感染后腎小球腎炎，糖尿病患病率的增加無疑是一個(gè)重要因素。最近Preston-Thomas等(2007)證實(shí)了澳大利亞原住民ESKD患病率的迅速增長,其中最偏遠(yuǎn)地區(qū)增速最快(比總?cè)巳夯疾÷矢?7倍)。在澳大利亞原住民中，ESKD增速的減緩可能與一些慢性病死亡率增速的減緩相一致。然而，對原住民早期CKD（CVD死亡率和ESKD的預(yù)測指標(biāo)）的程度還了解不夠（Preston-Thomas等，2007）。

在2型糖尿病患者中，從微量白蛋白尿到蛋白尿的進(jìn)程隨種族和年齡而變化，但是一旦蛋白尿出現(xiàn)，腎臟疾病的進(jìn)程就相似了。微量白蛋白尿影響著平均25%～30%的2型糖尿病患者(克萊恩等,1993；馬托克,1992)。盡管微量白蛋白尿在1型和2型糖尿病人群中的發(fā)生率相似(戈?duì)柕?1991年)，2型糖尿病人群的ESKD累積風(fēng)險(xiǎn)低于1型糖尿病人群，一項(xiàng)早期研究顯示，累積風(fēng)險(xiǎn)為11%（漢弗萊等，1989）。造成這種差異的主要原因是大多數(shù)2型糖尿病高加索人在發(fā)展至顯性糖尿病腎臟疾病前就已死于CVD，從而導(dǎo)致存活者偏差（Schmitz & Vaeth，1988）。