小劑量沙利度胺聯合中藥治療白塞病的療效

林志翔，姜元芹* ，戴益琛，戴祿壽，陳章興，孫華瑜

白塞病(Behcet's disease)是一種以反復口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼色素膜炎、關節炎、血栓性靜脈炎等為特點的、累及多器官系統的疾病。其基本病理變化為血管炎，病因不明，可能與感染、自身免疫有關，病死率較高。目前，本病尚缺乏有效的治療措施。近年來，大劑量沙利度胺在白塞病治療中的作用已得到肯定，然而，其副作用較大，患者難以堅持。為能發揮中西醫結合治療的優勢，我科采用現成中成藥配合小劑量沙利度胺治療白塞病，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象資料 38例治療對象均為門診及住院患者，均符合1990年國際白塞病研究組制定的分類標準［1］。按隨機、雙盲原則隨機分為低劑量組和高劑量組。低劑量組19例，男7例、女12例，平均年齡(32±15)歲，平均病程(36±42)個月。病程中出現口腔潰瘍19例、外陰潰瘍13例、關節炎(痛)15例、眼炎2例、毛囊炎或結節紅斑13例、針刺反應10例;高劑量組19例，男8例、女11例，平均年齡(33±14)歲，平均病程(35±47)個月，病程中出現口腔潰瘍19例、外陰潰瘍14例、關節炎(痛)14例、眼炎3例、毛囊炎或結節紅斑12例、針刺反應9例。兩組患者在性別、年齡、病程、臨床癥狀、用藥史等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。排除標準:對所使用藥物過敏者;合并心、肺、肝、腎功能不全或其他嚴重疾病患者;女性用藥期間避孕。

1.2 治療方法 所有患者以前均先后使用過非類固醇抗炎藥、秋水仙堿或短期應用糖皮質激素等治療，療效欠佳而來診。高劑量組予沙利度胺(江蘇常洲制藥廠生產，25 mg/片)，100 mg/次，每晚1次;低劑量組予沙利度胺，50 mg/次，每晚1次，正清風痛寧緩釋片(湖南正清制藥集團股份有限公司生產)120 mg/次，2次/d，療程半年。合并有眼炎等嚴重情況時，加用大劑量激素治療。關節疼痛程度按無、輕、中、重分別記 0、1、2、3分。至少每月隨訪1次(包括眼科裂隙燈檢查)。比較治療前6個月內和治療后6個月內臨床癥狀的發生頻率和程度，以及用藥安全情況。在開始治療時及隨后的每個月，復查血尿常規、肝功、腎功、血沉(ESR)和C反應蛋白(CRP)。

1.3 療效判斷 臨床癥狀消失后未復發者為治愈;臨床癥狀發作次數減少≥50%者為有效;臨床癥狀發作次數減少＜50%者為無效。

1.4 統計學處理 SPSS10.0統計軟件分析，臨床癥狀發作次數以±s表示，治療前后癥狀發生率的比較用χ2檢驗，癥狀發生次數的比較采用Wilcoxon配對法，兩組療效比較采用Ridit分析。

2 結果

2.1 兩組臨床觀察指標比較 治療結束時，兩組大多數患者主訴口腔潰瘍消失或口腔潰瘍面縮小，且關節癥狀的嚴重程度減輕和持續時間縮短，兩組除口腔潰瘍有3例，生殖器潰瘍、皮疹及關節癥狀各有1例外，其余病例臨床癥狀均消失。兩組治療前半年內和治療后半年內各種臨床癥狀的發作頻率見表1、表2。

表1 治療前后臨床癥狀發作頻率的比較(±s)

表1 治療前后臨床癥狀發作頻率的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

發作次數低劑量組(18)組別 口腔潰瘍發作次數 生殖器潰瘍發作次數 皮疹發作次數 關節炎(痛)9.5±4.6 1.68±1.01 1.86±1.57 0.96±1.08 3.7±2.7＊＊ 0.52±0.74* 0.81±0.97＊＊ 0.20±0.72＊＊高劑量組(17) 9.6±4.7 1.61±0.99 1.78±1.63 0.94±1.10 4.5±2.9＊＊ 0.58±0.73* 0.87±1.15＊＊ 0.24±0.79＊＊

表2 治療前后臨床癥狀發作頻率的比較(±s)

表2 治療前后臨床癥狀發作頻率的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

的發作天數 血管炎發作次數 眼炎發作次數低劑量組(18) 1.91±2.13 15.4±10.7 0.95±2.23*組別 關節炎(痛)的發作程度 每次關節炎(痛)0.15±0.41 0.36±1.27＊＊ 5.1±7.3＊＊ 0* 0*高劑量組(17) 1.89±2.08 15.1±10.2 0.93±2.17 0.14±0.43 0.42±1.26＊＊ 5.9±7.9＊＊ 0* 0*

2.2 兩組實驗室指標比較 兩組治療前后ESR、 CRP對比觀察，治療后均較治療前降低(P＜0.05)，兩組改善情況的差異無統計學意義(P＞0.05，見表3)。

表3 兩組實驗室指標比較(±s)

表3 兩組實驗室指標比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05

組別 ESR(mm/h) CRP(mg/L)35.7±14.6 22.5±10.3治療后 22.8±10.5* 15.2±7.6高劑量組(n=17)治療前 36.1±13.8 21.2±10.8治療后 23.4±11.0*低劑量組(n=18)治療前16.9±8.2

2.3 兩組臨床療效比較 低劑量組18例患者中，痊愈3例、有效14例、無效1例，總有效率為94.4%;高劑量組17例患者中，痊愈2例、有效13例、無效2例，總有效率為88.2%。平均起效時間13～30d，低劑量組治療效果略優于高劑量組，但差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組療效比較(例，%)

2.4 不良反應 低劑量組1例出現嚴重皮疹，未堅持治療，余18例中出現困倦、頭暈7例，口干和皮膚干燥5例，皮膚皮疹、瘙癢3例，便秘5例、胃腸部不適3例、輕度轉氨酶升高2例，經改變生活方式或對癥治療后緩解;高劑量組1例出現嚴重嗜睡，1例出現嚴重皮疹，未堅持治療，余17例中出現性功能降低1例，抑郁癥狀1例，輕度嗜睡6例，困倦、頭暈9例，口干和皮膚干燥9例，皮膚皮疹、瘙癢2例，便秘8例，胃腸部不適5例，輕度轉氨酶升高3例，經改變生活方式或對癥治療后緩解。治療結束后，腎功能、血尿便常規檢查均無異常。

3 討論

沙利度胺又名反應停、酞胺哌啶酮，是谷氨酸衍生物，1953年首先合成，最初作為鎮靜劑和止痛劑被引入臨床，后用于治療麻風結節樣紅斑。近幾年，又發現沙利度胺一些藥理學上的新特性。本品具有特異性免疫調節作用(免疫抑制和免疫刺激雙重作用)，亦有較好的抗炎和抗風濕作用，抑制病情的進展［2］。抗炎、免疫調節作用包括:①抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素(IFN)-γ、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、核因子kB的生物學作用;②激活 IL-4、IL-5、IL-10，增加 CD+8T細胞和自然殺傷(NK)細胞的數量，并增強其細胞毒作用;③降低單核細胞與中性粒細胞對化學誘導物的敏感性，拮抗前列腺素E2(PGE2)和F2、組胺、5-羥色胺及乙酰膽堿的作用，并有類似糖皮質激素可以穩定溶酶體膜的作用。

國外臨床研究發現，使用沙利度胺治療白塞病取得了良好的療效。Hamuryudan等［3］將96例白塞病患者隨機分為3組，第1組服用沙利度胺100 mg/d，第2組服用沙利度胺300 mg/d，第3組使用安慰劑，療程均為6個月。上述3組中完全緩解率分別為 6%(2/32)、16%(5/31)、0%(0/32)，且前兩組中口腔潰瘍在4周內開始好轉，生殖器潰瘍在8周內開始好轉。雖然完全緩解率不高，但統計學上證明沙利度胺對白塞病確有療效，且100 mg/d組與300 mg/d組療效差異無統計學意義。

正清風痛寧緩釋片系我國傳統中藥青風藤中提取的主要活性成分青藤堿，經現代工藝精制而成的純中藥制劑，本品味苦、辛，性溫，功能祛風濕、通經絡。臨床觀察及實驗室指標說明，青藤堿能降低PGE2及IL-1、TNF水平，對COX-2具有選擇性抑制作用，對非特異性免疫、體液免疫和細胞免疫均有抑制作用，對靜息及活化增殖的T、B細胞的DNA代謝均有抑制作用，有較強的抗炎、消腫、止痛、免疫抑制與調節作用［4-6］。研究還表明，該藥具有活血化瘀、改善微循環的作用。本研究發現，低劑量組療效略優于高劑量組，但兩組差異無統計學意義(P＞0.05)，且復發減少，耐受性強，副作用較小。

總之，白塞病是一種長期、慢性炎癥性疾病，目前尚無特別有效的治療方法。本臨床觀察發現，正清風痛寧緩釋片配合小劑量沙利度胺治療白塞病，可明顯改善患者臨床表現，提高療效，減少復發，避免大劑量藥物的副作用，使用方便。

［1］ International Study Group for Behcet's Disease.Criteria for diagnosis of Behcet's disease［J］.Lancet，1990，335(8697):1078-1080.

［2］ 劉曦，劉愛京，邵福靈.沙利度胺治療風濕性疾病機制的研究進展［J］.中華風濕病學雜志，2006，10(6):366-368.

［3］ Hamuryudan V，Mat C，Saip S，et al.Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of Behcet syndrome.A randomized，double-blind，placebo controlled trial［J］.Ann Intern Med，1998，128(6):443-450.

［4］ 楊德森，劉芳，曾繁典，等.青藤堿對大鼠佐劑性關節炎治療作用及機制的研究［J］.中國中藥雜志，2005，30(17):1361-13637.

［5］ 王海東，劉慶軍，徐秀紅，等.青藤堿對人外周血單個核細胞的抑制作用及機制探討［J］.中醫藥臨床雜志，2005，17(2):150-151.

［6］ 李曉娟，王培訓，劉良，等.青藤堿抗炎抗風濕作用機理研究.廣州中醫藥大學學報，2004，21(1):34-36.