重組人心鈉肽治療急性心力衰竭血流動力學臨床研究

欒曉軍，王國干，劉文嫻，張健，高鑫，毛懿，王岑，張宇輝，白樹功

心鈉肽是一種主要由心房組織分泌的28個氨基酸組成的多肽類激素［1］，具有擴張血管、利尿利鈉、抑制交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用［2，3］。重組人心鈉肽是心鈉肽的基因重組形式，本研究采用國產重組人心鈉肽治療急性心力衰竭(心衰)，是一項隨機、開放、多中心臨床試驗，旨在評價重組人心鈉肽治療急性心衰患者的血流動力學改變和安全性。

1 材料與方法

研究對象:本研究于2007-10至2008-03連續入選中國兩家心血管病中心的48例患者，男性38例(79.2%)，女性10例(20.8%)。入選標準:急性心衰或慢性心衰急性發作;性別不限，年齡≥18～75歲;紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級;肺毛細血管楔壓(PCWP)≥13mmHg;左心室射血分數≤0.40;X線胸片示肺淤血或肺水腫;收縮壓＞90mmHg;簽署知情同意書。主要排除標準:心原性休克;嚴重心律失常、限制性或肥厚型梗阻性心肌病、狹窄為主的瓣膜性心臟病;血肌酐＞160 umol/L;轉氨酶超過正常值上限兩倍以上;血清鈉≤125mmol/L或≥160mmol/L;試驗期間不能停用硝普鈉、腦鈉肽、心鈉肽者。

試驗藥品:靜脈用重組人心鈉肽由深圳國家生化工程技術開發中心研制和開發。稀釋液用5%的葡萄糖溶液。

試驗設計:本試驗為隨機、平行對照、多中心臨床研究，評價急性心衰患者接受重組人心鈉肽治療后的血流動力學改變及安全性。受試者放置Swan-Ganz導管，并做病史回顧和體檢，完成實驗室、心電圖、X線胸片、超聲心動圖等檢查，停用硝普鈉。僅接受急性心衰常規治療的為對照組(n=12)，接受急性心衰常規治療的同時給予靜脈泵入重組人心鈉肽1 h的患者，按給藥速率分為0.05 μg/(kg·min)組(小劑量組，n=12)、0.1 μg/(kg·min)組(中劑量組，n=12)及 0.2 μg/(kg·min)組(大劑量組，n=12)。監測用藥前和給藥后30 min、1 h、3 h及12 h血流動力學參數，包括肺毛細血管楔壓(PCWP)、肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓、心臟指數等。同時記錄治療前后呼吸困難、其他臨床癥狀以及體征的變化。定期測量血壓、心率、呼吸頻率以及相關的血液生化指標。在用藥后7天，對所有受試者進行隨訪，收集死亡、嚴重不良事件(血壓降低，轉氨酶、肌酐、尿素氮升高，血鈉降低)等信息。研究過程中發生的不良事件，都進行記錄和報告。

療效評價:采用血流動力學參數評估和臨床癥狀、體征評估。安全性評價包括生命體征、體格檢查、實驗室檢查以及不良事件評估。不良反應程度:輕度，血壓＜100/70mmHg、轉氨酶升高超過正常值上限1.25～2.5倍、肌酐升高超過正常值上限1.1～1.5倍、尿素氮超過正常值上限1.25～2.5倍、血鈉＜135mmol/l;中度，血壓＜90/60mmHg、轉氨酶升高超過正常值上限2.6～5倍、肌酐升高超過正常值上限1.6～3.0倍、尿素氮超過正常值上限2.6～5倍、血鈉＜130mmol/l;重度，血壓＜80/50mmHg、轉氨酶升高超過正常值上限5.1～10倍、肌酐升高超過正常值上限3.1～6倍、尿素氮超過正常值上限5.1～10倍、血鈉＜125mmol/l。本研究臨床方案經中國醫學科學院阜外心血管病醫院倫理委員會批準。

統計方法:計數資料采用構成比描述，計量資料采用平均數±標準差表示。計數資料組間比較采用卡方檢驗;計量資料組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用調整用藥前效應的斜方差分析。所有統計分析采用SAS?9.13統計軟件，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

用藥前資料:入選時四組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數均無統計學差異。

血流動力學參數變化 ①各組用藥前后各時間點血流動力學的變化:肺毛細血管楔壓小劑量組和中劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較下降，大劑量組在用藥后1 h與用藥前比較下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)。肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓中劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較下降;肺動脈舒張壓大劑量組用藥后1 h和3 h與用藥前比較下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)。心臟指數小劑量組用藥后30 min、中劑量組用藥后30 min和1 h、大劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較均提高，差異有統計學意義(P均＜0.05)。②不同劑量的三組與對照組用藥后血流動力學的變化:中劑量組用藥后30 min和1 h比對照組的肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓下降顯著，差異有統計學意義(P均＜0.05)。大劑量組用藥后1 h比對照組的心臟指數升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。表1

表1 各組用藥前后各時間點血流動力學參數的變化()

表1 各組用藥前后各時間點血流動力學參數的變化()

注:與用藥前比較*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;與對照組比較△P＜0.05。1mmHg=0.133 kPa

對照組(n=12) 小劑量組(n=12) 中劑量組(n=12) 大劑量組(n=12)肺毛細血管楔壓(mmHg)用藥前 20.5±4.9 22.3±6.0 23.0±7.2 27.2±10.6用藥后30 min 18.4±5.7 18.5±6.1＊＊ 17.8±7.4＊＊ 23.8±9.41 h 18.5±7.3 16.9±7.1* 13.5±7.6＊＊ 24.3±10.3*3 h 17.9±6.4 16.6±6.2＊＊ 16.3±7.6＊＊ 21.0±11.012 h 18.0±6.7 21.3±7.1 20.8±7.0 25.1±11.3肺動脈收縮壓(mmHg)用藥前 44.8±13.6 43.2±14.4 50.6±15.0 58.9±13.4用藥后30 min 44.8±13.1 43.0±15.3 40.9±16.5＊＊△ 54.7±15.41 h 44.3±13.0 37.8±14.7 35.3±15.0＊＊△ 53.7±14.53 h 43.6±14.9 42.3±15.1 41.0±16.0* 54.6±16.612 h 44.9±13.6 48.9±14.4 46.6±13.4 56.8±15.1肺動脈舒張壓(mmHg)用藥前 23.2±8.7 22.3±4.9 26.7±8.7 29.9±9.0用藥后30 min 23.8±9.3 20.8±6.9 20.8±8.2＊＊△ 27.5±8.31 h 21.5±8.0 18.2±6.4 17.1±7.1＊＊△ 24.3±9.5＊＊3 h 20.8±8.5 20.0±5.9 20.6±8.9＊＊ 25.0±8.6*12 h 25.1±11.4 25.6±6.7 24.6±8.2 29.5±11.2心臟指數L/(min·m2)用藥前 2.5±1.0 1.8±0.5 2.0±0.7 1.7±0.4用藥后30 min 2.5±1.1 2.2±0.6* 2.5±1.0* 2.1±0.8*1 h 2.2±0.8 2.2±0.8 2.6±0.5* 2.5±0.8＊＊△3 h 2.4±0.8 2.1±0.5 2.2±0.7 2.1±0.7*12 h 2.1±0.6 1.9±0.5 1.9±0.6 1.9±0.4

臨床體征和血生化指標的變化:小劑量組用藥后1 h與用藥前比較心率減慢［(73.9±17.2)次/分vs(78.3±16.1)次/分］，差異有統計學意義(P=0.036)。大劑量組用藥后30 min、3 h、12 h及24 h比用藥前呼吸頻率(23.1±3.9)次/分均減慢［分別為(20.9±2.4)次/分、(20.9±2.1)次/分、(20.9±3.2)次/分及(20.4±3.0)次/分］，差異有統計學意義(P均＜0.05)。呼吸困難改善情況:4組受試者均沒有呼吸困難加重的情況出現;中劑量組、大劑量組各有1例呼吸困難輕度改善，中劑量組有1例明顯改善，大劑量組有1例中度改善。食欲不振:中劑量組出現1例，在用藥后24 h得以改善，大劑量組出現4例(其中3例于用藥后3 h得以改善)。尿量的變化:用藥后12～24 h，各組受試者尿量變化無顯著性差異(P＞0.05)。用藥后24 h，血液生化指標各組均無差異(P＞0.05)。

安全性分析:本試驗發生不良事件例數33例(對照組4例，小劑量組5例，中劑量組9例，大劑量組15例)。不良事件程度:輕度30例、中度2例、重度1例。其中大劑量組發生輕、中度不良事件7例(其中尿素氮輕度升高1例，血尿素輕度升高1例，血鈉輕度降低1例，輕度低血壓1例，中度低血壓1例，血肌酐輕度升高1例，轉氨酶輕度升高1例)，均與試驗用藥有關。嚴重不良事件3例(右頸內血栓形成1例，室性心動過速1例，心原性休克1例)，均為病情嚴重導致，與試驗藥物無關。

3 討論

急性心衰的治療目標是改善患者癥狀、穩定血液動力學，血流動力學參數的改善被認為是急性心衰治療有效的標志［4］。本研究觀察了48例急性心衰患者靜脈應用重組人心鈉肽1 h，結果顯示患者可獲有益的臨床和血流動力學改變。

心鈉肽是心房組織受到機械牽張后分泌的激素，是體內自身平衡的一種代償反應，其有益于心衰治療的機制有擴張血管，拮抗交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及強大的利尿利鈉的作用［5-7］。心衰時雖然內源性心鈉肽分泌增多，但相對作用較弱，不足以抵消已激活的交感神經和腎素-血管緊張素系統的作用，加之此時腎臟等局部心鈉肽受體的敏感性降低，故生理效應并不明顯。因此及時補充外源性心鈉肽可以改善心衰患者的癥狀以及血流動力學狀況。本研究證實了重組人心鈉肽能夠有效降低急性心衰患者的PCWP和肺動脈壓，這與重組人心鈉肽能擴張血管，降低外周血管阻力，降低心臟前后負荷以及調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關。與常規心力衰竭治療相比，重組人心鈉肽起效迅速，降低PCWP和肺動脈壓幅度更大，在用藥30 min就出現肺PCWP和肺動脈壓的顯著降低，心臟指數(CI)明顯增加。在中劑量時肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓下降幅度組間比較有顯著性差異，說明該劑量用藥時血流動力學改善效果更好，這與國外的研究報道相一致［8］。國外的一項研究還顯示，重組人心鈉肽與硝普鈉，多巴酚丁胺、利尿劑相比，能夠顯著降低左心室舒張末壓，但不會引起心率加快，不增加心肌耗氧，也不引起電解質失調［9］。

四組中大劑量組發生不良事件最多，發生2例與試驗藥物相關的低血壓，考慮患者對該劑量的耐受性較差。我們與國外的觀點相同，認為心鈉肽引起低血壓與重組人心鈉肽擴張血管的作用有關，國外的一項研究結果［10］也顯示低血壓的發生還與年齡、急性心梗和左心室射血分數＜0.35有關。但是因為心鈉肽的半衰期只有1～5min，停藥后能夠迅速從體內排出，且心鈉肽模擬生理過程的作用機制使它有比較好的生理耐受度，從而減少了不良事件的發生和持續的可能。

本研究尚存在一定的局限性，只入選了48例受試者，樣本量較少，而且是評價短期應用(1 h)心鈉肽對血流動力學的作用和安全性，該藥物長期應用的療效以及對預后的影響，均需進一步的大樣本、隨機、對照臨床研究驗證。

本試驗結論:重組人心鈉肽能改善急性心衰患者的血流動力學，中劑量組在降低肺毛細血管楔壓、肺動脈收縮壓和舒張壓、增加心臟指數方面療效明顯，且不良事件較少，大劑量組改善急性心衰患者的血流動力學效果好，但不良事件明顯增多，因此，認為臨床使用0.1 μg/(kg·min)患者的療效和安全性較好。

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