甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片包衣處方的優化

2011-05-23 05:40:42周蘇馮晶郭斌遼寧醫學院錦州市200遼寧醫學院附屬第一醫院錦州市2000

中國藥房 2011年21期

周蘇，馮晶，郭斌（.遼寧醫學院，錦州市 200；2.遼寧醫學院附屬第一醫院，錦州市 2000）

甲磺酸倍他司汀是由日本衛材株式會社獨家研制和開發的用于眩暈治療和平衡障礙的藥物[1]，是一種組胺類藥物，通過激動組胺H1受體而發揮擬組胺作用。該藥能特異性增加大腦、腦干內血液循環及內耳微循環，消除內淋巴水腫，可治療各種疾病引起的頭暈和眩暈，并主要用于治療梅尼埃病和外周性眩暈癥伴發的眩暈和平衡障礙，其療效顯著，目前在世界上許多國家已被臨床廣泛使用。市售甲磺酸倍他司汀片為普通片劑，每日需服藥3次。為減少給藥次數，提高患者順應性，本試驗將其制成控釋片。

微孔滲透泵片是目前口服控釋制劑的研究熱點，與傳統滲透泵片相比，不需要機械打孔（或激光打孔），這樣大大簡化了生產工藝，并減少了傳統有孔滲透泵制劑因單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高而引起的刺激性。但是同時也使包衣處方的組成變得復雜，因此，包衣膜處方的優化篩選變得尤為重要。本文中，筆者主要對甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的包衣處方進行優化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TU-1800SPC紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；TDP-1.5單沖壓片機（中國吉首市中誠制藥機械廠）；BY-300A型小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 試藥

甲磺酸倍他司汀滲透泵片芯（遼寧醫學院附屬第一醫院，規格：每片10 mg）；甲磺酸倍他司汀（桐鄉市遠志化工有限公司，批號：090612，含量：99.0%）；乙酸纖維素（國藥集團化學試劑有限公司）；聚乙二醇-1500（以下簡稱PEG，北京國人逸康科技有限公司）；鄰苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化學試劑廠）；丙酮為分析純。

2 方法與結果

2.1 含量測定方法的建立

2.1.1 標準曲線的建立。精密稱取干燥至恒重的甲磺酸倍他司汀10.15 mg，置于100 mL容量瓶中，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。精密吸取1、2、4、6、10 mL貯備液，置于50 mL容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，在261 nm波長處測定其吸光度（A），以濃度（c）對A進行線性回歸，得回歸方程c＝45.143A－0.2377（r＝1.000），表明甲磺酸倍他司汀檢測濃度線性范圍為2.03～20.30 μg·mL－1。

2.1.2 精密度試驗。稱取適量干燥甲磺酸倍他司汀，制備成高、中、低3個濃度溶液，在261 nm波長處測定吸光度。日內RSD：每隔2 h測定1次，同日內測定5次，計算高、中、低3個濃度的RSD分別為1.32%、0.98%、1.09%。日間RSD：每天測定1次，連續測定5 d，計算高、中、低3個濃度的RSD分別為2.01%、1.48%、0.76%。結果均符合要求，表明精密度良好。

2.1.3 回收率試驗。精密稱取相當于處方量80%、100%、120%的干燥甲磺酸倍他司汀各3份，按處方比例加入空白輔料，分別制備成低、中、高3個濃度的溶液，過濾后在261 nm波長處測定吸光度，檢出量與加入量的比值即為方法回收率。計算3個濃度的平均回收率為99.37%，平均RSD為0.99%。表明回收率較高，方法可靠。

2.1.4 穩定性試驗。取“2.1.2”項下高濃度溶液分別于0、2、4、8、12、24 h時在261 nm波長處測定吸光度，結果RSD為1.12%，表明供試液在24 h內穩定。

2.2 體外釋放度的測定

根據2010年版《中國藥典》二部“釋放度測定法第一法”[2]，以0.1 mol·L－1鹽酸溶液500 mL為釋放介質，溫度為37℃，轉速為100 r·min－1，分別在2、4、6、8、10、12 h各取樣5 mL（同時補充同溫度釋放介質5 mL），0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液，在261 nm波長處測定吸光度，根據回歸方程計算累積釋藥百分率。

2.3 甲磺酸倍他司汀滲透泵控釋片的制備

將原料藥與各輔料分別過80目篩，按等量遞加法混合均勻，以10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）無水乙醇溶液為黏合劑制軟材，過20目篩制濕顆粒，50℃下干燥2 h，過20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，壓片得片芯。片芯硬度為5～6 MPa，片重為200 mg，每片含主藥10 mg。

取乙酸纖維素30 g、致孔劑PEG 9 g和增塑劑DBP 6 mL加入溶劑（丙酮∶水＝20∶1）1000 mL中，混合均勻，制成乙酸纖維素濃度為3%的包衣液。將片芯置于包衣鍋內，進行包衣，包衣鍋轉速為40 r·min－1，片床溫度為40～50 ℃，當包衣增重達到要求后，將包衣片于50℃下干燥24 h，即得甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片。

2.4 釋藥行為影響因素的考察方法

采用相似因子法對釋放曲線的相似度進行判定，相似因子（f2）可以用公式（1）表示：

其中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時間t的釋放度，n為時間點的個數。Wt是根據實際需要確定的權重系數（本試驗Wt＝1）。

若2條曲線完全相同，f2值為100，隨著2條曲線相似程度的降低，f2值趨近于0；50≤f2≤100，認為2條曲線相似。

據文獻[3]報道，微孔滲透泵控釋片包衣液中致孔劑和增塑劑的種類和用量，以及包衣增重是影響藥物釋放的主要因素。經預試驗，確定了致孔劑為PEG，增塑劑為DBP，PEG和DBP的聯合使用能夠達到良好的釋藥效果。

2.4.1 PEG用量的選擇[4]。以PEG為致孔劑，包衣液中乙酸纖維素和DBP的量不變，使PEG的用量分別為乙酸纖維素重量的10%、20%、30%，對微孔滲透泵片進行釋放度試驗，考察PEG不同用量對制劑體外釋藥行為的影響。結果，隨著PEG用量的增加，藥物釋放加快。經計算，3組處方間的f2值均小于50，表明PEG的用量對藥物的釋放有顯著影響，詳見圖1。

圖1 PEG用量對釋藥行為的影響Fig 1 Effects of the amount of PEG on drug release behavior

2.4.2 DBP用量的選擇。以DBP為增塑劑，包衣液中乙酸纖維素和PEG的用量不變，使DBP的用量分別為乙酸纖維素重量的10%、20%、30%，對微孔滲透泵片進行釋放度試驗，考察DBP不同用量對制劑體外釋放行為的影響。結果，隨著DBP用量的增加，藥物釋放減慢。經計算，3組處方間的f2值均小于50，表明DBP的用量對藥物的釋放有顯著的影響，詳見圖2。

圖2 DBP用量對釋藥行為的影響Fig 2 Effects of the amount of DBPon drug release behavior

2.4.3 包衣增重的選擇。以片芯增重百分比計算衣膜的厚度，包衣增重分別為片芯重量的2%、4%、6%時，進行釋放度試驗，考察不同包衣增重對制劑體外釋放行為的影響。結果，隨著包衣膜增重的增加，藥物釋放減慢。經計算，3組處方間的f2值均小于50，表明包衣膜的厚度對藥物的釋放有顯著影響，詳見圖3。

圖3 包衣膜增重對釋藥行為的影響Fig 3 Effects of the increase of coating material on drug release behavior

2.5 正交設計優化包衣處方

單因素考察試驗表明，在試驗考察的范圍內，PEG、DBP的用量及包衣增重對甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的體外釋放行為均有影響。故以此3因素分別設置3個水平，根據正交試驗設計表L9（34）安排試驗，制備微孔滲透泵片，進行體外釋放度試驗。采用公式（2）所示的綜合評分方法進行評分[5]，L值越小，釋藥效果越好，其中Yn表示n時間點（h）時的累積釋藥百分率（%）。

因素水平見表1，正交試驗見表2，方差分析見表3。

表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

表2 正交試驗結果Tab 2 Results of orthogonal test

表3 方差分析結果Tab 3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0

由表2直觀分析和表3方差分析結果可知，影響因素的主要次序為A＞C＞B，其中因素A有顯著性差異。據此確定最佳包衣處方為A3B2C2，即PEG用量為30%、DBP用量為20%、包衣增重為4%。

根據最佳包衣處方制備甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片3批，依照釋放度測定方法測定累積釋藥百分率，按評分方法計算，L值分別為13.99、11.15、8.37，平均為11.17，該值較小，說明釋放效果較好；L值差異不大，說明批間差異較小，試驗重現性較好；12 h累積釋藥百分率大于90%。3批制劑的平均累積釋藥百分率-時間曲線見圖4。

將累積釋藥百分率（Y）與時間（t）的結果用常見的動力學模型進行擬合，以尋找藥物釋放的最佳模型，結果見表4。

由表4可知，甲磺酸倍他司汀微孔滲透泵控釋片的釋藥模型為零級釋藥。