血漿組織因子及其途徑抑制物對急性心肌梗死患者雷帕霉素支架置入后血栓形成的影響

齊曉云，徐萍，楊洋，李春華，王萬糧，東洋

（沈陽醫學院沈洲醫院心內科，沈陽 110002）

急診經皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronary intervention，PCI）已成為急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）再灌注治療的首選方法。雷帕霉素支架（sirolimus-eluting stent，SES）能抑制血管內皮及平滑肌細胞增生，使再狹窄率下降至10%以內［1］，但同時也增加了支架內血栓形成這一梗死率和死亡率均極高的并發癥的發生，給患者和社會帶來了極大危害［2］。目前SES內血栓形成的確切病因尚不清楚，防治效果有限。組織因子（tissue factor，TF）作為外源性凝血途徑的啟動因子，起著觸發凝血連鎖反應的重要作用。組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）作為外源性凝血途徑的特異性抑制物，是體內主要的生理性抗凝物質，其在SES血栓形成中的作用國內外研究尚少。本研究旨在通過觀察AMI患者直接介入治療前后血漿TF、TFPI水平的變化，探討TF、TFPI對SES內血栓形成的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年10月至2010年10月急診于我院行直接經皮冠狀動脈介入治療的AMI患者149例，其中男 93例，女 56例，年齡 36~75歲，平均（59.6±10.3）歲，起病12 h內入院。AMI的診斷符合1979年世界衛生組織制定標準：（1）胸痛癥狀持續≥30 min；（2）心電圖存在AMI動態演變過程；（3）心肌酶譜升高達正常高限2倍以上。存在上述2項者可診斷。排除標準：（1）腫瘤、感染、外傷、心肌病、心肌炎、妊娠、嚴重肝腎功能不全及結締組織疾病；（2）不同意冠脈介入治療或無法行介入治療者。其中25例置入金屬裸支架（bare metal stent，BMS，Tusnami泰爾茂公司），124例置入SES（Excel吉威公司）。

1.2 標本采集和檢測

研究對象分別于入院確診AMI后即刻、經皮冠狀動脈介入治療術后24 h、48 h和1周取外周靜脈血2.7 mL，加3.8%枸櫞酸鈉0.3 mL（血∶抗凝劑，9∶1），血標本經2 500 r/min離心15 min后留取上層血漿，凍存在-40℃冰箱中備用。TF、TFPI檢測采用ELISA方法，試劑盒由美國Diagnostic公司提供，按試劑盒說明操作。

1.3 經皮冠狀動脈介入治療

經右股動脈采用球囊導管及支架按常規指南標準操作行造影和經皮冠狀動脈介入治療。采血后口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，術前即刻股動脈鞘管內給予肝素100 U/kg、替羅非班10μg/kg。支架置入成功指支架完全覆蓋靶病變并充分擴張至殘余狹窄<20%。急性血栓形成發生于支架置入0~24 h以內；亞急性發生于術后24 h~30 d；遲發性發生于支架置入30 d后。確定支架血栓依據美國—歐洲學術研究協會的標準［3］：置入支架的冠狀動脈供血區域發生急性Q波心肌梗死或突發心絞痛且冠脈造影證實支架內血栓存在。術后常規服用阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、靜脈替羅非班0.15 μg·kg-1·min-148 h，在拔除動脈鞘管后給予低分子肝素鈣（法安明，輝瑞公司）5 000 IU皮下注射，間隔12 h后再次注射，并常規使用冠心病二級預防藥物。

1.4 統計學分析

采用SPSS11.0統計學軟件，計量資料以x±s表示，兩組比較采用t檢驗，組內治療前后比較采用因素方差分析和兩兩比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床結果

2組患者的一般特征（包括年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、陳舊心肌梗死病史、家族史、梗死前心絞痛和入院時心功能分級）的差異均無統計學意義（P>0.05）。SES組單例支架長度14~33 mm，平均（24.2±6.5）mm，置入支架直徑 2.5~4.0 mm，平均 3.25 mm；BMS組單例支架長度10~30 mm，平均（22.5±7.1）mm，置入支架直徑 2.5~3.5 mm，平均 3.17 mm，2組比較支架的差異均無統計學意義（P>0.05）。SES組梗死相關血管：前降支69例，回旋支23例，右冠狀動脈32例，共置入支架176枚；BMS組梗死相關血管：前降支11例，回旋支6例，右冠狀動脈8例，共置入支架32枚。共發生支架內血栓形成3例（2.0%），均為亞急性（術后1周內1例，1周~30 d 2例），均為SES組，其中1例死亡。

2.2 血漿TF、TFPI水平比較

術前SES組和BMS組血漿TF、TFPI的水平無統計學差異（P>0.05）；術后 24 h、48 h和 1周 SES組TF水平均明顯高于BMS組（P<0.05）；術后24 h TFPI水平SES組明顯低于BMS組（P<0.05）；術后48 h和1周2組TFPI水平無統計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 SES組和BMS組血漿TF、TFPI水平的比較（x±s）Tab.1 Comparison of the levels of plasma TF and TFPIin SES and BMS groups（x±s）

3 討論

2003年Honda等［2］報道了雷帕霉素藥物涂層支架可引起支架內血栓形成。支架內血栓形成這一災難性的并發癥，盡管發生率不高，但隨著介入治療人數的增加，該并發癥呈幾何級數增加，且一旦發生死亡率極高，這一問題越來越為人們所關注［4］。目前關于 SES 內血栓形成的可能機制［5，6］包括：（1）SES在抑制血管內膜增生、降低再狹窄發生的同時，也使血管內皮化延遲；（2）支架擴張不完全、支架不能完全覆蓋病變，支架術后殘余狹窄、殘余夾層；（3）急性冠脈綜合征具有易損斑塊、易損血液，容易形成血栓。但是其確切機制還不清楚，尚無有效的防治措施。

已有研究證明TF是血栓形成的關鍵始動因子，當血管內皮細胞損傷后，TF被激活并暴露于內皮細胞表面，與因子Ⅶa結合形成TF/因子Ⅶa復合物，從而啟動外源性凝血過程，導致凝血及血栓形成。TFPI是TF唯一的特異性抑制劑，由3個相鄰的Kunitz型抑制性結構域組成。它首先通過KunitzⅡ區結合因子Ⅹa，繼而KunitzⅠ區與TF/因子Ⅶa催化復合物結合，形成了TF/因子Ⅶa/TFPI/因子Ⅹa四位體復合物，從而抑制TF依賴性凝血瀑布，避免進一步生成因子Ⅸa和因子Ⅹa，減弱了TF介導的凝血過程和調節體內血栓形成［7］。

本研究結果顯示，支架內血栓主要發生術后1個月內，平均16.6 d，發生率2.0%。本組患者血栓主要發生在有較多基礎病與危險因素的患者，病變均較復雜。SES組血栓的發生顯著高于BMS組，并且SES組術后24 h、48 h和1周的TF水平顯著高于BMS組，提示雷帕霉素可使TF表達增加；而術后24 h時SES組TFPI水平顯著低于BMS組，可能與TF升高后TFPI的消耗相關。國外許多研究已證明TFPI通過抑制TF途徑能夠高度抑制人動脈粥樣硬化節段血栓形成［8，9］。本研究觀察到SES組TF表達增加，而TFPI水平下降，為SES置入后血栓形成的防治開辟了新途徑。本研究尚存在一定局限性，包括入選患者例數不多（尤其BMS組）、隨訪時間短、缺乏中遠期觀測結果。

［1］Mose JW，Leon MB，Popma JJ，et al.Simdimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery［J］.NEngl JMed，2003，349（140）：1315-1323.

［2］Honda Y，Fitzgerald PJ.Stend thrombosis-an issue revisited in a changingword［J］.Circulation，2003，108（1）：2-5.

［3］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions［J］.Circulation，2007，115（17）：2344-2351.

［4］Stone GW，Mose JW，Ellis SG，et al.Safety and efficacy of sirolimus and paclitaxel-eluting coronary stents［J］.N Engl JMed，2007，356（10）：998-1008.

［5］Finn AV，Nakazawa G，Joner M，et al.Vascular responses to drug elutingstents：importanceof delayed healing［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（7）：1500-1510.

［6］Kuchulakanti PK，Chu WW，Torguson R，et al.Correlates and longterm outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sitolimus and paclitaxel-eluting stents ［J］.Circulation，2006，113（8）：1108-1113.

［7］Lwaleed BA，Bass P.Tissue factor pathway inhibitor：structure，biology and involvement in disease［J］.JPathol，2006，208 （3）：327-339.

［8］Golino P，Ravera A，Ragni M，et al.Involvement of tissue factor pathway inhibitor in the coronary circulation of patients with acute coronary syndromes［J］.Circulation，2003，108（23）：2864-2869.

［9］Zoldhelyi P，McNatt J，Shelat HS，et al.Thromboresistance of ballnoon-injured porcine carotid arteries after local gene transfer of human tissue factor pathway inhibitor ［J］.Circulation，2000，101（3）：289-295.