溫陽利水益氣方對慢性心力衰竭后心室重構的影響

杜立建 趙 蓉 韓 毅 張娟輝 周冀航 張 偉

(河北省石家莊市中醫院急診科，河北 石家莊 050051)

溫陽利水益氣方對慢性心力衰竭后心室重構的影響

杜立建 趙 蓉 韓 毅 張娟輝1周冀航2張 偉△

(河北省石家莊市中醫院急診科，河北 石家莊 050051)

目的 觀察溫陽利水益氣方對慢性心力衰竭(CHF)后心室重構的影響。方法 將210例CHF患者隨機分為2組，對照組103例予西醫常規治療，治療組107例在對照組治療基礎上加溫陽利水益氣方。2組均6周為1個療程，1個療程后測定2組治療前后血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、腦鈉肽(BNP)、醛固酮(ALD)及血清基質金屬蛋白酶2(MMP-2)、左心室舒張末期容積指數(EDVI)、左心室收縮末期容積指數(ESVI)、左室射血分數(LVEF)及室壁運動指數(WMSI)變化情況，統計臨床療效，評定藥物安全性。結果

治療組總有效率98.1%，對照組總有效率91.3%，2組總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。2組治療后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2與本組治療前比較均明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，且治療組治療后低于對照組治療后(P＜0.01，P＜0.05)。2組治療后EDVI及LVEF與本組治療前比較均明顯升高(P＜0.05，P＜0.01)，ESVI及WMSI均明顯降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2 組治療后組間比較差異均有統計學意義(P＜0.01)，治療組改善優于對照組。結論 溫陽利水益氣方可明顯改善CHF患者血漿AngⅡ、BNP、ALD及血清MMP-2水平，從而改善心功能，逆轉心室重構。

心力衰竭;慢性病;心室重構;血管緊張素Ⅱ;基質金屬蛋白酶2;醛固酮;溫陽益氣;中醫療法

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)后心室重構是指由于各種慢性心肌病變和長期心室負荷過重，使心肌收縮力原發或繼發性減弱，并導致進行性神經內分泌系統激活，在靜脈回流正常的情況下，心臟不能搏出與靜脈回流及機體組織代謝需求相適應的血供，引起心臟基質成分合成或降解代謝失衡，表現為心肌細胞凋亡、壞死肥大和延長，心肌間質成纖維細胞增生、纖維化以及細胞外基質膠原網的量和組成的變化［1］。近年來，CHF后心室重構成為研究熱點。2007—2010年，我們在西醫常規治療的基礎上予溫陽利水益氣方治療CHF 107例，并與單純西醫常規治療103例對照，觀察溫陽利水益氣方對CHF后心室重構的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷依據中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會頒布的“慢性心力衰竭診斷治療指南”［2］確診。中醫診斷依據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［3］并結合臨床辨證為證為氣虛血瘀證。主癥:①心悸;②氣短喘促，乏力，活動后加重;③胸悶或痛;④脅下痞塊;⑤顏面或肢體水腫或伴胸水、腹水;⑥舌質淡或邊有齒痕，苔白或舌質紫黯或有瘀點、瘀斑;⑦脈沉細或虛數，脈細澀無力或結代。兼癥:①神疲懶言，咳喘;②煩躁出汗;③顏面灰白或面色晦黯，唇甲青紫;④尿少腹脹。凡具備主癥中任意4項和兼癥中任意2項即可確診。

1.1.2 納入標準 有基礎心臟病史，符合西醫診斷標準者;符合CHF急性失代償診斷標準中2項主要條件或1項主要條件及2項次要條件者;中醫辨證為氣虛血瘀證者;意識清醒，能夠配合臨床信息采集者;年齡18～80歲之間者。

1.1.3 排除標準 由于肝、腎等重要臟器功能衰竭導致的心力衰竭者;妊娠或哺乳期婦女;過敏體質及對多種藥物過敏者;合并肝、腎及內分泌系統、造血系統等嚴重原發性疾病者;精神異常及不愿合作者;有能增加死亡率的因素，如心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯、梗阻型心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞及肺栓塞等。

1.2 一般資料 全部210例均為河北省石家莊市中醫院急診科住院患者，隨機分為2組。治療組107例，男57例，女50例;年齡39～86歲，平均65.53歲;病程1個月 ～18年，平均 8.6年;心功能分級［2］:Ⅱ級 28 例，Ⅲ級44例，Ⅳ級35例;基礎心臟病:風濕性心臟病23例，冠心病30例，肺源性心臟病16例，高血壓性心臟病20例，病毒性心肌炎18例。對照組103例，男52例，女51例;年齡49～83歲，平均65.28歲;病程10個月 ～15年，平均7.0年;心功能分級:Ⅱ級25例，Ⅲ級56例，Ⅳ級22例;基礎心臟病:風濕性心臟病25例，冠心病28例，肺源性心臟病17例，高血壓性心臟病15例，病毒性心肌炎18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。包括控制感染，治療原發病，限制鈉、鹽及水分攝入，糾正水及電解質紊亂，缺氧明顯者予吸氧，常規使用正性肌力藥、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及擴血管藥等綜合治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加溫陽利水益氣方。藥物組成:附子12 g，桂枝10 g，豬苓20 g，茯苓20 g，黃芪30 g，丹參15 g，川芎8 g，赤芍藥15 g，當歸 20 g。每日1劑，由河北省石家莊市中醫院中藥房采用自動中藥煎藥機煎煮取汁300 mL分裝2袋，早晚各1袋溫服。

1.3.3 療程 2組均6周為1個療程，共治療1個療程。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 血標志物測定 包括血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、腦鈉肽(BNP)、醛固酮(ALD)及血清基質金屬蛋白酶2(MMP-2)。所有患者于治療前及治療后均禁食10 h，清晨空腹臥床采肘靜脈血 6 mL，每試管 2 mL，0.109 ml/L枸櫞酸鈉抗凝(1∶10)，高速冷凍離心機(國營二六二廠)3 000 r/min離心5 min，分離血漿，-80℃冰箱保存，測定血漿 AngⅡ、BNP及 ALD。同時抽肘靜脈血3 mL，同上述方法抗凝、離心分離血清，用酶標多克隆抗體夾心法測定血清MMP-2。所有測定步驟均嚴格按照試劑盒說明書操作。AngⅡ試劑盒由南京建成生物工程研究所生產，批號20101027;BNP試劑盒由上海滬宇ELISA試劑盒廠生產，批號20101023;ALD試劑盒由上海海研醫學生物技術中心生產，批號20101326;MMP-2試劑盒由上海海研醫學生物技術中心生產，批號20091104。

1.4.2 超聲心動圖 采用Aspsen心臟超聲診斷儀(美國ACUSON公司)測定2組治療前后左心室舒張末期容積指數(EDVI)、左心室收縮末期容積指數(ESVI)、左室射血分數(LVEF)及室壁運動指數(WMSI)。患者取左側臥位，平靜呼吸，記錄標準胸骨旁長軸、短軸和心尖四腔、兩腔圖像，取左心室短軸切面;用二維超聲指導的M型超聲在呼氣末取樣測左室舒張末徑(Dd)、舒張末期左室后壁厚度(PWTd)及舒張末期室間隔厚度(IVSTd)，以機器電腦計算出左室舒張末容積(EDV)、左室收縮末容積(ESV)和LVEF。并經體表面積校正后計算出EDVI及ESVI。室壁運動分析采用美國超聲學會(ASE)推薦的16段法［4］，運動正常為1分，運動減弱為2分，無運動為3分，矛盾運動為4分，室壁瘤運動為5分。WMSI=各室壁節段運動評分總和/參與評分的室壁節段數。

1.4.3 安全性評價 觀察2組生命體征，如血壓、呼吸及心率等變化情況，進行血、糞、尿常規及肝、腎功能檢查，評定藥物安全性。

1.5 療效標準 顯效:心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者;有效:心功能提高1級，但不及2級者;無效:心功能提高不足1級者;惡化:心功能惡化1級或1級以上［2］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 11.5統計學軟件進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組107例，顯效65例，有效40例，無效2例，惡化0例，總有效率98.1%;對照組103例，顯效57例，有效37例，無效9例，惡化0例，總有效率91.3%。2組總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后 AngⅡ、BNP、ALD及 MMP-2變化比較 見表1。

表12 組治療前后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2變化比較±s

表12 組治療前后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2變化比較±s

與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

治療組(n=107)對照組(n=103)治療前 治療后AngⅡ(ng/L) 28.38 ±1.25 13.84 ±1.03＊＊△△ 29.87 ±1.27 14.39 ±1.09治療前 治療后*BNP(ng/L) 415.49 ±65.44 268.48 ±68.73＊＊△△ 408.51 ±61.37 280.62 ±55.86*ALD(pmol/L) 257.13 ±27.09 118.45 ±22.86＊△ 260.59 ±32.84 151.39 ±20.67*MMP-2(pg/mL) 350.32 ±74.54 210.19 ±68.09＊＊△ 347.41 ±73.15 231.25 ±70.13＊＊

由表1可見，2組治療后AngⅡ、BNP、ALD及MMP-2與本組治療前比較均明顯降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2組治療后比較差異有統計學意義(P＜0.01，P＜0.05)。

2.3 2 組治療前后 EDVI、ESVI、LVEF 及 WMSI變化比較見表2。

表22 組治療前后EDVI、ESVI、LVEF及WMSI變化比較±s

表22 組治療前后EDVI、ESVI、LVEF及WMSI變化比較±s

與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05△△P ＜0.01

治療組(n=107)對照組(n=103)治療前 治療后EDVI 48.40 ±4.39 63.20 ±5.23＊△△ 55.80 ±5.02 60.20 ±5.18治療前 治療后*ESVI 30.40 ±3.25 21.80 ±3.08＊＊△△ 28.60 ±4.07 20.30 ±3.04＊＊LVEF(%) 51.60 ±4.13 59.60 ±5.01＊＊△△ 50.10 ±4.08 55.10 ±4.49*WMSI 2.10 ±0.03 1.74 ±0.01＊△△ 2.70 ±0.05 2.26 ±0.04*

由表2可見，2組治療后EDVI及LVEF與本組治療前比較均明顯升高(P＜0.05，P＜0.01)，ESVI及 WMSI均明顯降低(P＜0.01，P＜0.05)，且2組治療后組間比較差異均有統計學意義(P＜0.01)，治療組改善優于對照組。

2.4 安全性評價 2組患者生命體征及血、尿、糞常規及肝、腎功能檢測均正常，無明顯不良反應事件發生。

3 討論

CHF后心室重構是一種復雜的多因素調節的動態過程，目前認為機械刺激、交感神經系統和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)激活、內皮素、炎性細胞及氧化應激反應均參與了心室重構。CHF是心血管疾病常見死亡原因之一，心室重構是各種疾病引起CHF的共同病理機制，是心臟基質成分合成或降解代謝失衡的結果。心室重構不僅表現為心肌細胞的凋亡、壞死肥大和延長，同時還表現為心肌間質纖維膠原合成和分解代謝之間動態平衡的破壞［1］。膠原含量的增加是病理狀態下的一種代償反應，以防止心肌細胞過度牽拉，避免心臟破裂，但膠原含量增加勢必降低心肌順應性，影響心臟功能，引起血流動力學改變［5］。在應激下RAAS活性增強，循環血中AngⅡ及ALD水平增高。AngⅡ可刺激心肌間質成纖維細胞增殖，引起心肌肥厚和(或)細胞增多［6］。過量ALD是刺激心肌和血管發生重塑的主要因素，可引起心臟收縮及舒張功能進行性惡化，大動脈順應性降低，壓力反射減弱，心臟組織傳導不均勻，還可引起細胞外基質和膠原蛋白增生，導致心肌纖維化，誘導心肌細胞凋亡增加，心室重構，加速心功能不全的發生發展［7-8］。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組能特異地降解細胞外基質(ECM)的鋅離子(Zn2+)依賴性內源性蛋白水解酶家族［9］。現代醫學研究表明，心肌ECM的改變在心室重構中起重要作用，而其合成和降解取決于MMPs及其組織抑制因子(TIMPs)的平衡活性［10］。衰竭心肌中MMP-2的表達和活性明顯增加，從而降解正常膠原組織，使膠原網絡發生重構，最終導致室壁變薄，心室擴張［11］。BNP又稱B型利鈉肽，合成和分泌主要受心腔壁張力變化的影響，主要反映心室負荷增加程度，其血中濃度能直接反映心功能損傷或衰竭的狀態，是有癥狀或無癥狀患者心室功能障礙的敏感指標，與充血性心力衰竭的嚴重程度呈正相關，心功能越差，BNP 越高［12］。EDVI、ESVI是反映左室壁膨展的指標，目前認為與左室重構預后最密切;LVEF可判斷斷心臟收縮功能的異常改變，反映心臟的整體功能［13-14］;WMSI是反應心臟功能的指標，心室重構早期WMSI較LVEF 敏感［15］。

CHF屬于中醫學心痹、心悸、怔忡、喘證、痰飲、心水等范疇。中醫學認為，CHF病位以心為主，與腎、脾、肺密切相關。病因病機為心陽不振，鼓動無力，影響心血運行，日久則痰生瘀成，痰凝血瘀又可郁遏心陽，病久及腎，腎陽虛衰，膀胱氣化不利，水液代謝紊亂，水飲泛濫［16］。為本虛標實之證，本虛是以心腎陽虛為主，標實為水飲痰瘀為主。治宜溫陽益氣，利水消腫。溫陽利水益氣方首選辛熱之附子以補火溫腎，助陽通脈，同時附子走而不守，能下溫元陽以散寒，中溫脾陽以祛濕，上助心陽以通脈，桂枝可溫通血脈，二藥相伍，溫陽化氣利水;豬苓、茯苓健脾滲濕，利水消腫，使濕從小便而利;川芎活血化瘀;黃芪益氣養心，補脾益肺;丹參、赤芍藥活血通經祛瘀;當歸補血活血。綜觀全方，配伍嚴謹，五臟兼顧，通補并施，且補而不滯，利而不峻，共奏溫腎助陽、化氣利水、活血化瘀之效。現代藥理研究表明，附子中去甲烏藥堿是附子強心的有效成分，對β受體有興奮作用，能加快心率，加強心肌收縮力，增加冠脈血流量，并使周圍血管阻力下降，從而增加心肌收縮力，降低周圍血管阻力及心肌耗氧量，改善心肌缺血及缺氧狀態［17］。桂枝有利尿、強心、鎮痛、鎮靜作用［17］。豬苓、茯苓具有明顯促進腎排除鈉、氯、鉀等電解質，從而減輕心臟后負荷，且較少引起電解質紊亂的作用［17］。川芎可抑制內皮素及去甲腎上腺素的釋放，對抗AngⅡ和血管加壓素等神經體液因子的縮血管效應，阻斷心力衰竭的發病環節，達到強心作用，同時具有抗自由基和抑制血小板聚集、擴張冠狀動脈、改善心肌缺血等作用［17］。黃芪中含有黃芪多糖、黃芪皂甙，可改善心肌代謝，提高心肌耐缺氧能力，有很強的正性肌力作用，可營養心肌，保護心肌細胞，增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，抑制鈣離子內流，減少尿鉀排出，使心肌內鉀保持一定水平，預防心肌壞死和隨后修復性纖維化出現［18］。

本研究結果表明，溫陽利水益氣方可明顯改善CHF患者血漿AngⅡ、BNP、ALD及血清MMP-2水平，從而改善心功能，逆轉心室重構。

［1］孫慶怡，陳潤芬，李洪波，等.腹主動脈結扎大鼠心肌膠原網絡重塑的實驗研究［J］.中華心血管病雜志，2000，28(2):128-131.

［2］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):1076-1095.

［3］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:77-85.

［4］Afridi I，Kleiman NS，Raizner AE，et al.Dobutamine echocardiography in myocardial hibernation.Optimal dose and accuracy in predicting recovery of ventricular function after coronary angioplasty［J］.Circulation，1995，91(3):663-670.

［5］Ganau A，Devereux RB，Pickering TG，et al.Relation of left ventricular hemodynamic load and contractile performance to leftventricularmass in hypertension［J］.Circulation，1990，81(1):25-36.

［6］郭自強，王碩仁，朱陵群，等.益氣活血中藥對血管緊張素Ⅱ致培養乳鼠心臟間質成纖維細胞增殖的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2005，3(7):605-607.

［7］Kang PM，Izumo S.Apoptosis in heart:basic mechanisms and implications in cardiovascular diseases［J］.Trends Mol Med，2003，9(4):177-182.

［8］張貴生，張婷婷，李隆貴.右室流入道間隔部和心尖部起搏的臨床療效對比［J］.醫藥論壇雜志，2010，31(24):17-20.

［9］Peterson T，Li H，Dillon L，et al.Evolution of matrix metalloprotease and tissue inhibitor expression during heart failure progression in the infarcted rat［J］.Cardiovasc Res，2000，46(2):307-315.

［10］談麗麗，王志祿，王鋒，等.氨甲酰化促紅細胞生成素逆轉慢性心力衰竭大鼠心肌重塑的作用［J］.臨床心血管病雜志，2011，27(4):257-260.

［11］Li YY，Feng YQ，Kadokami T，et al.Myocardial extracellularmatrix remodeling in transgenicmice overexpressing tumornecrosis factor alphacanbe modulated by anti-tumor necrosis factor alpha theraphy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2000，97(23):12746-12751.

［12］李曉濤，夏岳，郭喜朝，等.血漿和肽素、B型利鈉肽水平與慢性心力衰竭的關系［J］.臨床心血管病雜志，2011，27(4):268-270.

［13］Wisenbaugh T.Does normal pump function belie muscle dysfunction in patients with chronic severe mitral regurgitition［J］.Circulation，1988，77(3):515-525.

［14］Mirsky I，Corin WJ，Murakami T，et al.Correction for preload in assessment of myocardial contractility in aortic and mitral valve disease.Application of the concept of systolic myocardial stiffness［J］.Circulation，1988，78(1):68-80.

［15］陳在嘉，高潤霖.冠心病［M］.北京:人民衛生出版社，2002:1034-1047.

［16］王小霞，楊積武.楊積武教授強心寧煎劑聯合西藥治療慢性心衰臨床經驗［J］.遼寧中醫藥大學學報，2009，11(9):74-75.

［17］馬清鈞，王淑玲.常用中藥現代研究與臨床［M］.天津:天津科技翻譯出版公司，1995:287-288，6-7，252-253，255-256，382-384.

［18］何熹延.黃芪治療心腦血管病的現代研究［M］.南京:南京大學出版社，1998:19-31.

Observation of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi on ventricular remodeling after chronic heart failure

DU Lijian，ZHAO Rong，HAN Yi，et al.Emergency Department，Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hebei，Shijiazhuang050051

ObjectiveTo investigate the effect of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi on ventricular remodeling after chronic heart failure(CHF).Methods210 cases of CHF were randomly divided into two groups.103 cases in control group were treated by conventional therapy.107 patients in treatment group were treated by combination of a recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi and conventional therapy.The therapeutic course was six weeks in two groups.After a course AngⅡ，BNP，ALD，MMP-2，EDVI，ESVI，LVEF and WMSI were measured before and after treatment.Statistics of clinical efficacy and drug safety assessment were finished.ResultsThe total effective rate in treatment group(98.1%)was superior to that in control group(91.3%，P＜0.05).AngⅡ，BNP，ALD and MMP-2 after treatment were significantly decreased as compared with those before treatment in two groups(P＜0.05，P＜0.01).The decrease of AngⅡ，BNP，ALD and MMP-2 in treatment group was more than those in control group after treatment(P＜0.01，P＜0.05).EDVI and LVEF after treatment were increased in comparison with those before treatment in two groups(P＜0.05，P＜0.01).ESVI and WMSI were obviously decreased(P＜0.01，P＜0.05).There was significant difference between two groups(P＜0.01).ConclusionA recipe for warming yang and inducing diuresis for benefiting qi can improve the levels of plasma AngⅡ，BNP，ALD and serum MMP-2 in patients with CHF，improve cardiac function and reverse ventricular remodeling after CHF.

Cardiac failure;Chronic disease;Ventricular remodeling;Angiotensin;Matrix metalloproteinase-2;Aldosterone;Warming yang for benefiting qi;Chinese medication

R541.610.531;R540.45

A

1002-2619(2011)12-1780-04

△通訊作者:河北省石家莊市中醫院急診科ICU，河北 石家莊050051

1 河北省石家莊市長安區躍進街道辦事處社區衛生服務中心，河北 石家莊 050031

2 中國人民解放軍石家莊陸軍指揮學院醫務室，河北 石家莊050084

杜立建(1974—)，女，主治醫師，碩士。從事急診科臨床工作。

2011-03-03)